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在本研究中,，  HEL FlowCAT 用于優(yōu)化在滴流床反應(yīng)器中使用海綿鎳催化劑對(duì)脂肪族硝基中間體進(jìn)行還原氫化的流入量,。建立最佳條件后,，通過 FlowCAT成功減少了 1.2 kg 的試劑,，在 19 小時(shí)內(nèi)收率約為 90%,。這項(xiàng)工作由 GSK 的化學(xué)品開發(fā)團(tuán)隊(duì)和臨床供應(yīng)鏈團(tuán)隊(duì)完成,，所有工作均由他們負(fù)責(zé),。完整的出版物可以在 這里找到 ACS ⁽¹⁾,。 

目錄

· 介紹

· 材料和方法

· 結(jié)果與討論

· 結(jié)論

· 參考文獻(xiàn)和延伸閱讀

介紹

連續(xù)流動(dòng)處理-或簡(jiǎn)稱流動(dòng)化學(xué)-包括化學(xué)過程,，其中反應(yīng)在連續(xù)流中發(fā)生,。這代表了與傳統(tǒng)化學(xué)技術(shù)的根本不同，在傳統(tǒng)化學(xué)技術(shù)中,，反應(yīng)以不同的批次進(jìn)行,。在過去的 20 年中，流動(dòng)化學(xué)引起了極大的關(guān)注,，支持者列舉了許多優(yōu)點(diǎn),，包括在多相系統(tǒng)中更有效的混合、大大增強(qiáng)的溫度控制以及與效率和安全性相關(guān)的“綠色化學(xué)”原則的一致性,。 (2) (3) (4)

在活性藥物成分 (API) 的制造中,，是否分批進(jìn)行特定反應(yīng)或流式進(jìn)行特定反應(yīng)的決定通常是有爭(zhēng)議的，這兩種方式都有明顯的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn),。然而,，在許多方面，通過海綿金屬催化劑（如本文所述）還原脂肪族硝基化合物是流內(nèi)處理的有用示例,。造成這種情況的一些原因是：

· 這樣的反應(yīng)是高度放熱的并且易受熱失控 (5)的影響,。與批處理相比，在流動(dòng)中進(jìn)行反應(yīng)可以大大增強(qiáng)溫度控制,，提高安全性和再現(xiàn)性,，并實(shí)現(xiàn)更高的溫度和壓力操作窗口。這是由于任何時(shí)候在反應(yīng)條件下試劑的量減少。

· 該過程是氣體,、固體和液體的三相反應(yīng),。與批處理相比，流動(dòng)處理可以提供更有效的混合和傳質(zhì),。

· 海綿金屬催化劑,，如雷尼鎳，由于處理困難而在按比例放大時(shí)通常設(shè)計(jì)為脫離 API 反應(yīng)過程,。將這些催化劑放置在填充床反應(yīng)器中并在流動(dòng)中運(yùn)行該過程可減少與這些物質(zhì)的潛在接觸,，避免危險(xiǎn)的過濾步驟，并更容易回收用過的催化劑,。 (6)

在對(duì) 9 種催化劑進(jìn)行初步比較后,，選擇 3111A 雷尼鎳作進(jìn)一步研究。選擇HEL FlowCAT作為平臺(tái),，研究  使用 3111A 雷尼鎳對(duì) (S)-7-methyl-7-(nitromethyl)-1,4-dioxaspiro [4.5] 進(jìn)行還原氫化的滴流床系統(tǒng)的進(jìn)一步放大癸烷 - 化合物 1（圖 1）,。

FlowCAT  使研究人員能夠精確控制氣體和液體的流速、反應(yīng)物入口壓力和溫度以及反應(yīng)器溫度,，以確定滴流床反應(yīng)器內(nèi)還原過程的最佳條件,。

圖 1：(S)-7-methyl-7-(nitromethyl)-1, 4-dioxaspiro[4,5]decane 的氫化

材料和方法

為了確保放大時(shí)的可重現(xiàn)結(jié)果，系統(tǒng)的壓降和流動(dòng)狀態(tài)保持恒定,。這 得益于 FlowCAT 易于互換的反應(yīng)器,，使催化劑的床層深度保持不變，同時(shí)增加了柱的直徑（圖 2）,。

還使用 FLIR E5 熱成像相機(jī)來確定反應(yīng)器的外壁溫度,。這使得能夠跟蹤反應(yīng)的熱前沿，從而可以監(jiān)測(cè)反應(yīng)放熱和催化劑穩(wěn)定性,。

系統(tǒng)地改變反應(yīng)條件以優(yōu)化氫化化合物 2 的產(chǎn)率（圖 1）,。

圖 2 – FlowCAT 實(shí)驗(yàn)裝置

結(jié)果與討論

對(duì)反應(yīng)器床的熱分布進(jìn)行詳細(xì)測(cè)量，可以通過改變流速和入口溫度來優(yōu)化工藝參數(shù),。

表 1 – 為檢查液體和氣體流速對(duì)色譜柱內(nèi)最熱點(diǎn)位置的影響而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)列表

通過在改變流速,、入口溫度、壓力和濃度的同時(shí)監(jiān)測(cè)產(chǎn)率來進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng),。

表 2 – 在流程中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)列表 – 操作參數(shù)和獲得的產(chǎn)品產(chǎn)量

通過微調(diào)液體進(jìn)料管的入口溫度,，研究人員可以控制塔最熱部分的位置，以更好地利用催化劑——由此產(chǎn)生的過程提供了接近 100% 的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率和 90.6% 的產(chǎn)率,。為了證明該過程的可擴(kuò)展性,，在 19 小時(shí)內(nèi)對(duì)化合物 A 進(jìn)行了延長(zhǎng)還原。

FlowCAT  配備了一個(gè)內(nèi)徑為 12 毫米的反應(yīng)器,，其中含有 43 克 3111A 雷尼鎳,。然后用 MeOH (20 mL/min) 和氮?dú)?(1000 NmL/min) 將系統(tǒng)加壓至 100 bar 20 分鐘以使催化劑沉降,。之后，將系統(tǒng)減壓,，并將一層石英和 PTFE 篩板插入柱頂部,。將 1.12 kg 反應(yīng)物溶解在 MeOH (21.5 L, 19 vol) 中并以 20 mL/min 和 H2 (4.5 equiv, 561 nml/min, 60 bar) 進(jìn)料到反應(yīng)器中。

通過氣相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的效率和選擇性,，每20分鐘取樣一次,。這表明在整個(gè)運(yùn)行過程中產(chǎn)品產(chǎn)量沒有變化（圖 1）。

左圖：圖 1 – 表 1 中所列實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)器熱圖像,。右圖：圖 1 – 延長(zhǎng)運(yùn)行時(shí)間的產(chǎn)物和雜質(zhì)的 %GC 面積

結(jié)論

這項(xiàng)研究證明了 FlowCAT 系統(tǒng)作為一種靈活的工具來確定流入過程的最佳參數(shù)的有效性,。FlowCAT 還用于 證明可擴(kuò)展性，在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)成功地還原了大量化合物 1,，幾乎沒有顯示催化劑失活,。

HEL FlowCAT 是針對(duì)高壓催化反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化的臺(tái)式流動(dòng)反應(yīng)器。 該裝置為催化劑工藝開發(fā)提供了一個(gè)多功能且緊湊的平臺(tái),，可以輕松試用多種催化劑并優(yōu)化工藝參數(shù),。FlowCAT的結(jié)果  可以直接應(yīng)用于全尺寸流動(dòng)反應(yīng)器。

（Flow CAT）

參考文獻(xiàn)和延伸閱讀

1. 用于脂肪族硝基中間體連續(xù)加氫的滴流床反應(yīng)器中海綿金屬催化劑的評(píng)價(jià),。 Antonella Carangio,、Lee J. Edwards、Eneritz Fernandez-Puertas,、Jerome F. Hayes,、Maciej M. Kucharski、Graham W. Rutherford,、Katherine MP Wheelhouse 和 Glynn D. Williams,。 10、sl：有機(jī)工藝研究與開發(fā),，2020 年，卷,。24.

2. 流動(dòng)化學(xué)漫游指南,。 Plutschack, MB, Pieber, B., Gilmore, K & Seeberger, PH  117, sl : Chem. 2017 年修訂版。11796-11893,。

3. 連續(xù)制造——綠色化學(xué)的承諾,？ 羅杰斯, L. & F. Jensen, K.  21, sl：綠色化學(xué)，2019. 3481-3498,。

4. 綠色化學(xué)：原理與實(shí)踐,。 Anastas, P. & Eghbali, N.  rev, 39, sl : Chem. 社會(huì)，2010,。

5. 有機(jī)硝基化合物加工中的失控反應(yīng)危害,。 古斯汀,，讓-路易斯。 1,，sl：組織,。過程。水庫,。開發(fā),，1998 年，卷,。2.

6. 管理過程化學(xué)中的危險(xiǎn)反應(yīng)和化合物,。 年齡，DJ  sl：美國化學(xué)學(xué)會(huì),，2014 年,，卷。1181.