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　　前言

　　滲透壓是注射劑在進(jìn)行處方設(shè)計時需要考慮的重要因素,。在理想情況下,，注射液與體液的滲透壓應(yīng)當(dāng)大致相等,。但是在實際的處方設(shè)計實踐中,，出于穩(wěn)定,、生產(chǎn)等方面因素的考慮,，在制劑中加入的眾多輔料往往使?jié)B透壓大大增加,。那么,，可注射溶液的滲透壓是否存在上限？若存在,，合理的滲透壓上限是多少,？來自輝瑞的研究者總結(jié)眾多研究文獻(xiàn)的成果，為注射劑的處方設(shè)計的高滲限度考慮提供了有益建議,。

　　<本文譯自Wei Wang,，Tolerability of hypertonic injectable, International Journal of Pharmaceutics 490 (2015) 308–315>

　　1、人體對高滲的耐受性

　　人體局部性和系統(tǒng)性的高滲可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng),。組織和細(xì)胞滲透壓的改變可能被機體認(rèn)為是危險信號,，進(jìn)而激活樹突細(xì)胞，同時刺激免疫/炎癥反應(yīng),。嬰兒的胃腸道中的高滲可能導(dǎo)致壞死性小腸結(jié)腸炎,。心肺復(fù)蘇過程中，血漿滲透壓＞350 mOsm/kg將顯著增加死亡率,。在各種副反應(yīng)中,，最為常見的是，通過各種給藥途徑注射高滲溶液時的局部不耐受性,。局部的耐受性可以通過感覺/疼痛的等級進(jìn)行測定,。以下章節(jié)將會討論感覺/疼痛的原因——疼痛感受器，以及在通過主要的注射途徑給藥時（即肌肉/皮下，靜脈和血管內(nèi)注射）,，注射高滲溶液時引發(fā)不耐受的各種實例,。

　　（1）疼痛感受器

　　眾所周知,，疼痛感受器的作用是感覺不同事件,，包括注射引發(fā)的疼痛。外周的疼痛感覺是通過特殊的傳入神經(jīng)（感覺纖維）介導(dǎo)的,，其被稱為傷害感受器,。傷害感受器從功能上可以分為兩大類——響應(yīng)化學(xué)物質(zhì)的多覺感受器以及響應(yīng)物理和熱刺激的機械熱感受器。因此,，傷害感受器的敏感性不僅僅取決于化學(xué)物質(zhì)的類型,，也取決于注射位置、注射速率和注射體積,。高滲（低滲）流體可以從細(xì)胞中吸收水分（驅(qū)使水分進(jìn)入細(xì)胞）,，同時激活壓縮（拉伸）感受通路，從而導(dǎo)致疼痛,。瞬時電位感受器A1通路可以通過機械感受激活,。此外，受傷的組織/細(xì)胞可以釋放ATP,，其可以作為一種潛在的激活劑,，以激活傷害感受器。當(dāng)創(chuàng)傷造成維管聯(lián)結(jié)消失或減小時,，組織的酸度增加,。因此，注射酸溶液可以模擬受傷的環(huán)境,，引發(fā)疼痛,。一般而言，Na+流有利于信號產(chǎn)生,，而K+流抑制信號產(chǎn)生,。

　　某些藥物能夠有效地激活疼痛感受器，進(jìn)而引起注射誘發(fā)的疼痛,，例如青霉素,、頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。但是,，并沒有文獻(xiàn)顯示特定的化學(xué)組分或性質(zhì)與這種注射引發(fā)的疼痛相關(guān),。對于刺激性藥物，減少注射部位的游離藥物濃度是有用的,。例如給病人靜脈注射丙泊酚時,，采用10%的脂肪乳稀釋（可能減小游離藥物的濃度）相比于采用5%的葡萄糖溶液稀釋更能減小疼痛,。

　　這三種主要的注射途徑——肌肉、皮下和靜脈之中,，肌肉注射與在注射部分引起疼痛更為相關(guān),，這可能是由于肌肉組織中的神經(jīng)比皮下組織更多。對兒童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血桿菌疫苗的比較結(jié)果清楚地證明了這一點,。顯然,，即使是對于刺激性藥物，靜脈注射可能引發(fā)更為輕微的疼痛,。例如,，丙泊酚引發(fā)的疼痛與濃度相關(guān)，靜脈注射丙泊酚后,，8個成人中只有6個產(chǎn)生了疼痛,，疼痛視覺模擬評分為60%（范圍為20%~92%）,而皮下注射的8個成人全部發(fā)生了疼痛，疼痛視覺模擬評分為89%（范圍為66~100%）,。

　?。?）皮內(nèi)/皮下/肌肉注射

　　對皮內(nèi)/皮下/肌肉注射高滲溶液的一般觀察結(jié)果表明,，其會引發(fā)局部刺激/疼痛,，也會引發(fā)牽涉性疼痛。皮內(nèi)注射高滲溶液（300mM和600mM NaCl）會引發(fā)疼痛,，并且疼痛程度與溶液滲透壓成比例,。采用視覺模擬量表對肌肉疼痛進(jìn)行評估，可以發(fā)現(xiàn)對人體肌肉注射0.5ml等滲的氯化鈉溶液會產(chǎn)生輕微的疼痛,，但是肌肉注射高滲溶液（5%生理鹽水）會引起更為顯著的疼痛,。在志愿者的背部、腿部,、顳部,、咬肌、肱撓肌部位,，肌肉注射高滲溶液和等滲溶液,，可以得到類似的結(jié)果。實際上,，肌肉注射高滲溶液總是會引起疼痛,，因而在人體研究中被廣泛用于建立疼痛模型。

　　正如動物研究的結(jié)果,，人體的耐受性受注射體積的影響,。健康成人肌肉注射0.4ml的5%生理鹽水，相對于注射0.1ml時,，會引起更多局部疼痛和牽涉性疼痛,。高滲引發(fā)的疼痛的敏感性顯然隨注射位置和組織類型的不同而不同。

　　（3）靜脈注射

　　靜脈注射高滲溶液對內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞有直接影響,。高滲溶液會引起這些細(xì)胞的脫水和收縮,，但是低滲溶液會引起細(xì)胞吸水，導(dǎo)致細(xì)胞破裂和溶血,。溶血相關(guān)的癥狀可以是惡心,、嘔吐、頭痛和血壓過低等,，也可能致命,。

　　正如在動物試驗中觀察到的結(jié)果那樣，靜脈注射高滲溶液的一般副作用是血管損傷率（靜脈炎）增加,。但是,，在人體中，注射引起的靜脈炎并不是總會出現(xiàn),。靜脈炎的顯著增長可能只是在相應(yīng)的高滲情況下才會出現(xiàn),，并且靜脈炎發(fā)生率并不會隨滲透壓的進(jìn)一步增加而改變。例如,，在病人外周注射滲透壓為260~314mOsm/L和712mOsm/L的腸外營養(yǎng)溶液時,，靜脈炎累積率（注射部位）相似（26% vs. 22%）。當(dāng)腸外營養(yǎng)溶液的滲透壓增加至802mOsm/L,，靜脈炎累積率增加至48%,，當(dāng)腸外營養(yǎng)溶液的滲透壓進(jìn)一步增加到920mOsm/L時，靜脈炎累積率維持在類似的水平（44%）,。在另一項不同的研究中,，外周輸注不同滲透壓水平的腸外營養(yǎng)溶液（90、829,、842,、860和1044mOsm/L），靜脈炎累積率與滲透壓并沒有很好的相關(guān)性,。進(jìn)一步將外周注射的腸外營養(yǎng)溶液的滲透壓從1200mOsm/L增加至1700mOsm/L,，沒能改變病人血栓性靜脈炎發(fā)作。似乎當(dāng)滲透壓達(dá)到某一水平后,，靜脈炎累積率達(dá)到平臺期,。

　　一般而言，注射滲透壓小于600mOsm/kg的溶液,，靜脈炎的風(fēng)險是低等到中等,，注射任何高于600mOsm/kg的溶液，風(fēng)險升至更高等,。另外一項研究也支持這個結(jié)論,。一些人在靜脈注射氨基酸溶液后,，靜脈炎顯著增加。但是當(dāng)溶液滲透壓超過600mOsm/L時,，所有人的靜脈炎顯著增加,。

　　由于血管中存在傷害感受器，靜脈注射高滲溶液仍然會感覺到疼痛,。與靜脈注射等滲造影劑（290mOsmol/kg）相比,，靜脈注射高滲的造影劑（796mOsm/kg），會明顯引起病人更多不適和灼熱感,。對七個正常人靜脈注射滲透壓在0~6Osmol/kg范圍的生理鹽水或葡萄糖溶液,，觀察注射期間和注射后的疼痛強度和時間。研究者發(fā)現(xiàn),，靜脈注射中的疼痛在1.0Osmol/kg時出現(xiàn),，并且隨生理鹽水和葡萄糖溶液的滲透壓濃度增加而增加。

　　正如在動物試驗中觀察到的結(jié)果一樣,，在人體中,，高滲引發(fā)的靜脈炎和疼痛也取決于注射的持續(xù)時間和速率。例如,，研究發(fā)現(xiàn),，靜脈炎發(fā)生率與滲透率具有很好的相關(guān)性，而并非與滲透壓存在很好的相關(guān)性,。滲透率的定義是每小時注射的毫滲透摩爾數(shù)量,。類似的,，在對正常人進(jìn)行靜脈注射時,，隨著溶液的滲透壓增加，滲透壓達(dá)到1.0Osmol/kg時,，注射過程中會出現(xiàn)疼痛,，但是更快的注射速率下，疼痛在3.0Osmol/kg時才會出現(xiàn),。

　?。?）動脈內(nèi)/血管內(nèi)注射

　　在歷史上，高滲造影劑曾被用于血管內(nèi)注射,，因為其可以顯著地節(jié)約總體花費（相對于低滲造影劑）,。但是，高滲造影劑在血管內(nèi)的應(yīng)用,，不僅僅與超敏反應(yīng)相關(guān)（例如,，蕁麻疹和血管性水腫，以及潛在的呼吸和心血管疾病反應(yīng)）,，也會在注射時引發(fā)嚴(yán)重的疼痛,。在一項研究中,，通過血管內(nèi)注射氯化鈉或葡萄糖溶液來確定滲透壓臨界值。正如預(yù)期的那樣,，通過臂動脈注射5ml生理鹽水,，沒有病人感覺到疼痛，注射5ml的5%葡萄糖溶液,，僅僅有1.6%的病人感覺到輕微的疼痛,。注射10%的葡萄糖溶液后，8.5%的病人感覺到輕度到中等的疼痛,。葡萄糖濃度增加,，更多病人感到疼痛，疼痛感也越強,。這些結(jié)果表明,，疼痛感的閾值是大約600mOsm/kg，非離子型的葡萄糖可能會比離子溶液引起更多疼痛,。

　　2,、總結(jié)與建議

　　根據(jù)上文的研究結(jié)果，對高滲的耐受性的一些信息,、推薦的產(chǎn)品滲透壓上限和減小高滲引發(fā)疼痛的策略進(jìn)行了總結(jié),，如表1所示。

表1. 高滲造成的影響,、產(chǎn)品的推薦滲透壓上限以及減小高滲引起疼痛的策略

　 （1）高滲的耐受性

　　高滲會引發(fā)局部不適,、刺激、灼熱和疼痛感,。其他一些副作用包括,，基因和蛋白的表達(dá)、細(xì)胞生長和死亡的速率,、脫髓鞘,、靜脈炎、免疫和炎癥反應(yīng)以及患病狀態(tài),。這些副作用取決于高滲的程度,。

　　不同給藥途徑的疼痛感的程度似乎是按照以下順序：肌肉注射>皮下注射>靜脈注射或血管內(nèi)注射。這可能是由于不同組織或區(qū)域的傷害感受器的分布不同,。因此,，在設(shè)計高滲透壓的產(chǎn)品時，需要考慮給藥途徑,。

　　高滲引發(fā)的無法耐受/疼痛受到許多其他因素的影響,。例如,，不同年齡段、不同性別會有不同的反應(yīng)或疼痛反應(yīng),。極端的溶液pH（＜4或＞11）在靜脈注射時顯然會引起疼痛,。將皮下注射的溶液體積從0.5ml增加到1.0ml，疼痛顯著增加,。因此,，在設(shè)計高滲透壓的藥物產(chǎn)品時，需要考慮這些因素,。

　?。?）滲透壓的推薦上限

　　根據(jù)相關(guān)的文獻(xiàn)結(jié)果，顯然最為理想的滲透壓應(yīng)當(dāng)控制在300±30mOsm/kg,。另一方面,，出于各種原因，一定數(shù)量制劑輔料必須加入到藥物產(chǎn)品中,。這會不可避免地導(dǎo)致藥物產(chǎn)品的滲透壓過高,。用于肌肉和皮下注射的藥物，滲透壓的一般需要控制在600mOsm/kg以下,。對于這一個推薦的上限值的關(guān)鍵判斷依據(jù)是：（1）相比于注射等滲溶液,，皮內(nèi)注射滲透壓約為600mOsm/kg的氯化鈉溶液會引發(fā)顯著的疼痛，還會顯著增加局部的血液流速,；（2）在動物體內(nèi)皮下注射0.4ml的等滲透氯化鈉溶液或滲透壓為600mOsm/kg的氯化鈉溶液在組織損害方面沒有呈現(xiàn)任何顯著的不同,。

　　對于用于靜脈注射或血管內(nèi)注射的注射劑，若是用于成人的小容量注射液（≤100ml）,，那么推薦的滲透壓上限通常應(yīng)當(dāng)控制在1000mOsm/kg以下,。這一推薦的關(guān)鍵依據(jù)是：（1）血液的滲透壓最大可增加到大約320mOsm/kg，這個是在正常的波動范圍內(nèi),；（2）在外周注射腸外營養(yǎng)溶液之后,，滲透壓增加至712mOsm/L，病人的靜脈炎累計率（注射位置）沒有發(fā)生變化,；（3）盡管注射滲透壓為760mOsm/kg的高滲造影劑時，病人會有更多的不適感和和灼熱感,，但是病人在靜脈注射1000mOsmol/kg的葡萄糖溶液或氯化鈉溶液溶液時,，才會感覺到疼痛。對于大容量注射劑（＞100ml）,，推薦的滲透壓上限應(yīng)當(dāng)?shù)陀?00mOsm/kg,。這一更低的限度，有利于高滲液體輸注的潛在系統(tǒng)性副作用最小化,。同時,，這也符合注射護(hù)理協(xié)會對于通過頭靜脈和基底靜脈（上臂中）注射給藥的相關(guān)推薦內(nèi)容,，這可以防止血管損傷。

　?。?）減小高滲引發(fā)的疼痛

　　在許多情況下,，高滲藥物處方的滲透壓可能必須高于1000mOsm/kg。對于這些情況,，可以考慮以下策略,，以減小高滲引發(fā)的疼痛。

　?。╝）優(yōu)化處方條件

　　即使是靜脈注射的制劑,，處方的pH應(yīng)當(dāng)控制在4~11。同時,，按照注射護(hù)理協(xié)會的建議,，pH的優(yōu)選范圍是5~9。在外周靜脈注射滲透壓為929mOsm/kg的中性腸外營養(yǎng)溶液比注射滲透壓為727mOsm/kg的酸性（pH 4.9）溶液顯示出更好的耐受性,。

　　緩沖鹽的濃度應(yīng)當(dāng)最小化,，以避免緩沖鹽或酸/堿引發(fā)的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等滲生理鹽水溶液,，溶液中含有50mM磷酸鹽（pH 7）時相比于含有10mM磷酸鹽時,，會引發(fā)更多不適。在皮下注射含有枸櫞酸的重組人紅細(xì)胞生產(chǎn)素時,，會觀察到類似的局部疼痛,。

　　（b）改變給藥途徑

　　正如上文中討論的那樣,，不同注射途徑的疼痛感是不同的,。如果藥物產(chǎn)品沒有安全/有效性的問題，可以選擇疼痛感更不敏感的給藥途徑,，以使注射產(chǎn)生的疼痛最小化,。

　　（c）注射體積最小化

　　正如上文中討論的那樣,，注射體積越小,，耐受性越好。強烈推薦皮下/肌肉注射的體積小于1.0ml,，更優(yōu)化的選擇是小于0.5ml,。

　　（d）使用麻醉劑

　　當(dāng)肌肉注射高滲溶液（＞1000mOsm/kg）時,，使用麻醉劑能夠有效減小肌肉疼痛,。這可以通過在注射劑產(chǎn)品中加入麻醉劑來實現(xiàn)，也可以在高滲藥物注射前或分開注射麻醉劑來實現(xiàn)。

　　參考文獻(xiàn)：略

　　感謝公眾號“藥事縱橫”對本文章的授權(quán)轉(zhuǎn)載,！