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過去幾年間,，在新冠疫情全球蔓延的背景之下，基于 mRNA 構(gòu)建起的強大遞送技術成為眾人矚目的焦點,，其憑借優(yōu)秀的臨床有效性和快速響應的能力在生物醫(yī)藥領域掀起一陣熱潮,。近日，基于 mRNA 與脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體技術,，一種新的基因療法可能為遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）患者帶來更多選擇。

1 月 11 日,，來自美國俄勒岡州立大學和俄勒岡健康與科學大學（OHSU）的一組研究人員在 Science Advances 期刊發(fā)布了一項最新研究,。研究團隊成功發(fā)現(xiàn)了一種能夠靶向眼內(nèi)光感受器（PR）的肽序列，通過將其與脂質(zhì)納米顆粒結(jié)合,，新的 LNP 遞送系統(tǒng)首次成功靶向動物的眼內(nèi)感光細胞,，并將 mRNA 遞送至小鼠以及非人類靈長類動物的神經(jīng)視網(wǎng)膜中。

“當前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，至少存在超過 250 種的基因突變與遺傳性視網(wǎng)膜疾病有關,，但目前只有一種基因療法獲得批準。因此,，針對一些早期的基因治療技術進行改進可以提供更多的治療選擇,。”該研究的共同作者,、來自 OHSU 醫(yī)學院的眼科助理教授兼 Casey 眼科研究所科學家 Renee Ryals 表示,，“此次研究結(jié)果表明，脂質(zhì)納米顆?？梢詭椭覀冏龅竭@一點,。”

首次成功靶向動物眼內(nèi)光感受器

遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD）是一組由遺傳因素引起的視網(wǎng)膜疾病的統(tǒng)稱,。該類疾病可由與視網(wǎng)膜病理學相關的 300 余種不同的基因突變引起,，這些基因的正確表達對于光感受器（PR）和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）功能而言至關重要。一旦這些基因不能正確表達,，就會導致進行性的細胞死亡從而使患者失明,。

對于該類遺傳疾病而言，最理想,、最有效的治療方式莫過于通過基因增強,、編輯或沉默等技術糾正致病基因。然而在此前研究中,，由 LNP 介導的 mRNA 遞送僅限于視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）和 Müller 膠質(zhì)細胞,。無論是通過視網(wǎng)膜下還是玻璃體內(nèi)遞送，LNP 都無法穿透神經(jīng)視網(wǎng)膜,，這就成為了它們將基因或基因編輯器遞送至光感受器（PR）,，也是最重要的細胞靶標之一的重要阻礙。

在本次研究中,，研究團隊克服了此前使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送遺傳物質(zhì)的主要限制——讓它們到達眼睛后部,，也就是視網(wǎng)膜所在的位置。經(jīng)過改良的脂質(zhì)納米顆粒能夠穿透神經(jīng)視網(wǎng)膜并將 mRNA 傳遞給感光細胞,，從而恢復感光細胞的正常功能,。

對此，科學家首先使用一個基于 M13 噬菌體的七聚體肽文本庫來鑒定出能夠在體內(nèi)結(jié)合到神經(jīng)視網(wǎng)膜的肽序列,，然后使用篩選出的化學合成肽對于 LNP 遞送載體進行修飾,。將經(jīng)過 TAMRA 染料標記的肽配體 LNP 注射在小鼠的玻璃體內(nèi)之后，能夠在視網(wǎng)膜中觀察到 TAMRA 染料,。在此之后,，進一步確定攜帶 0.15% 和 0.3% 的肽配體 LNP 具有最佳的 mRNA 遞送效果。結(jié)果表明,，該遞送系統(tǒng)成功定位并且能夠?qū)⒅委熜?mRNA 遞送至小鼠的光感受器（PR）,、視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）和 Müller 神經(jīng)膠質(zhì)細胞。

在此之后,，研究團隊分別向小鼠和恒河猴的眼睛中進行注射治療,。通過多種成像技術檢查發(fā)現(xiàn)，受試動物的視網(wǎng)膜組織發(fā)出綠色熒光,，這表明脂質(zhì)納米顆粒確實到達了光感受器,，并且其遞送的 mRNA 成功進入視網(wǎng)膜并且產(chǎn)生了綠色熒光蛋白。上述結(jié)果表明,，脂質(zhì)納米顆粒能夠在非人類靈長類動物中靶向光感受器,，這代表了 LNP-mRNA 遞送技術的一項新的突破,。

總體而言，本次研究確定了一種使用肽綴合的 LNP,，通過該遞送系統(tǒng)能夠向神經(jīng)視網(wǎng)膜靶向遞送 mRNA,。與此同時，在非人靈長類動物獲得的積極試驗結(jié)果將具備更富前景的臨床轉(zhuǎn)化潛能,。

“我們發(fā)現(xiàn)了一組可以到達眼睛后部的新型肽,，這些肽就像一個郵政編碼，而脂質(zhì)納米粒子類似于一個信封,，我們可以像發(fā)送郵件一樣‘發(fā)送’基因療法,，”該研究的通訊作者、俄勒岡州立大學藥學院副教授 Gaurav Sahay 博士解釋道,，“這種肽能夠確保將 mRNA 精確地輸送到光感受器——直到現(xiàn)在才能夠用脂質(zhì)納米顆粒靶向的細胞,。”

使用 LNP 替代 AAV,，解決應用限制難題

事實上，早在 2017 年,，美國 FDA 已經(jīng)批準了首個用于治療由雙等位基因 RPE65 突變引起的遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因療法 Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）,。

Luxturna 由基因療法制造商 Spark Therapeutics 開發(fā)，該療法使用腺相關病毒載體（AAV2）,，將 RPE65 基因的正?？截悅鬟f至視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）。Luxturna 獲批之后,，來自美國俄勒岡州的一名 4 歲男童 Caspian 在 OHSU 的 Casey 眼科研究所接受了治療,。在第一次手術后僅僅兩周，Caspian 的父母就發(fā)現(xiàn)他的視力已經(jīng)有所改善,，并且能夠參觀博物館,，甚至能夠看到夜空中飛過的閃爍的飛機。

不可否認的是,，AAV 遞送系統(tǒng)促進了針對視網(wǎng)膜疾病開展基因編輯治療的有效進展,。在 Luxturna 之后，陸續(xù)又有 5 項基因療法產(chǎn)品獲得了 FDA 批準,，并且這些療法均是基于腺病毒載體,、慢病毒載體和 AAV 載體構(gòu)建。然而 Sahay 和 Ryals 認為,，該類遞送系統(tǒng)仍然存在較大局限性,，因此積極開展了基于 LNP 遞送系統(tǒng)的基因療法開發(fā)工作。

Sahay 解釋道,，“與 LNP 相比,，AAV 的包裝能力十分有限，并且具備一定的免疫原性。除此之外,，它對于編輯工具 Cas9 核酸酶的表達也表現(xiàn)不佳,。這些問題突出了開發(fā)下一代視網(wǎng)膜基因傳遞載體的迫切需要，我們希望利用自身對于 LNPs 的了解來開發(fā)一種改進的基因編輯器傳遞系統(tǒng),?！?/p>

LNP 不僅在安全性方面獲得了臨床上的一致認可，其模塊化的系統(tǒng)也能夠允許封裝更大尺寸的療法序列,。并且其作為一種合成的可生物降解的化學物質(zhì),，能夠有效降低體內(nèi)發(fā)生的免疫反應。

目前,，Sahay 和 Ryals 的團隊已經(jīng)從美國國家眼科研究所獲得了 320 萬美元的資金,，用于繼續(xù)研究脂質(zhì)納米顆粒在治療遺傳性失明方面的前景。他們將基于 LNP 提供一種新的基因編輯工具,，從而刪除感光細胞中的致病基因并將其替換成為功能正常的基因,。

研究團隊指出，“我們的長期目標是為 IRD 開發(fā)相應的 LNP 基因編輯療法平臺,。理想情況下,，基因編輯器將以 mRNA 的形式提供，并且通過核酸酶的穩(wěn)定和瞬時表達,，以減輕脫靶效應,。”

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