疫苗用mRNA遞送系統(tǒng)性能的決定因素
mRNA遞送系統(tǒng)性能的決定因素是多因素且相互作用的，包括：(1)它們遞送到適當(dāng)細(xì)胞并有效釋放mRNA到細(xì)胞質(zhì)翻譯機(jī)制的效力或能力；(2)它們的佐劑性,，可增強(qiáng)免疫應(yīng)答；(3)將注射部位過度炎癥或全身分布和脫靶表達(dá)可能引起的不良事件或毒性的任何作用降至低,。
1、劑量
目前SARS-CoV-2臨床試驗正在追求的大范圍劑量(1-100μg)容易理解mRNA遞送系統(tǒng)的效力,。
人體試驗中的劑量明確分為核苷修飾RNA(Moderna,，BioNTech)較高的30-100μg劑量、未修飾RNA(CureVac,，Translate Bio)較低的7.5-20μg劑量,，甚至自我擴(kuò)增RNA（Arcturus，倫敦帝國理工學(xué)院）較低的1-10μg劑量,。
在確定這些劑量時,，考慮兩個因素：中和抗體滴度水平和與恢復(fù)期血漿相比達(dá)到的T細(xì)胞應(yīng)答，以及每個劑量下發(fā)生的不良事件的頻率和嚴(yán)重程度,。
似乎存在一個相當(dāng)窄的接受窗口,，其中達(dá)到保護(hù)作用所需的劑量也接近于產(chǎn)生不可接受的頻率和嚴(yán)重程度的不良事件的劑量，即所有i期臨床試驗中試驗停藥的高劑量,。
與恢復(fù)期血漿相比,，在BioNTech 1期試驗中檢測的兩種改良核苷構(gòu)建體具有較高的中和滴度，其中編碼膜結(jié)合全長刺突蛋白的較大構(gòu)建體具有較低的不良事件頻率和嚴(yán)重程度,，因此選擇其用于3期研究,。
值得注意的是，劑量以質(zhì)量表示,，而摩爾劑量取決于結(jié)構(gòu)的長度,，此外，實際翻譯的mRNA量是其中的一小部分,，取決于遞送系統(tǒng)的效率和靶向特性,。
在感染性疾病的預(yù)防性mRNA疫苗的動物研究中，當(dāng)使用魚精蛋白,、樹狀大分子和早期陽離子脂質(zhì)系統(tǒng)時,，在小鼠體內(nèi)的10-80μg范圍內(nèi)初始劑量能夠產(chǎn)生相當(dāng)高的中和抗體或免受病毒攻擊的保護(hù)能力。
當(dāng)使用近的LNPs時,，當(dāng)給予兩次時，小鼠中和所需的劑量顯著降低到接近1μg水平,，而對于未修飾的mRNA,，劑量似乎較低，接近0.25μg,。自我擴(kuò)增mRNA的劑量可以更低,，如0.1μg給藥兩次或2μg給藥一次,。
在較大的動物模型（倉鼠、雪貂和非人靈長類動物）中,，有限的研究表明其劑量范圍較寬,，為5μg至200μg，無明顯模式,。有趣的是,，當(dāng)使用體表面積將人用劑量轉(zhuǎn)換為動物劑量時，60 kg人的100μg劑量相當(dāng)于3 kg恒河猴的15μg劑量和20 g小鼠的0.4μg劑量,。
人們強(qiáng)烈希望提高給藥效率,，以降低劑量并維持效價，因為這有可能通過減少mRNA和給藥溶劑的局部反應(yīng)和脫靶效應(yīng)來降低不良事件頻率和嚴(yán)重程度,。減少劑量還將降低所需原料的量和與每個個體接種相關(guān)的成本,。
特別是，目前的COVID-19大流行使人們關(guān)注mRNA LNP疫苗的一些重大供應(yīng)鏈和生產(chǎn)能力限制,，可以用更高效的遞送系統(tǒng)來改善,。
下表中體內(nèi)預(yù)防性接種中的mRNA劑量顯示了不同mRNA遞送系統(tǒng)和不同種屬誘導(dǎo)中和抗體滴度所需的mRNA劑量，或提供病毒攻毒保護(hù)的劑量,。與早期遞送系統(tǒng)相比,，用于mRNA遞送的脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)的出現(xiàn)將所需劑量降低了約10倍。
2,、效力和遞送效率
有許多研究試圖確定LNP和其他核酸遞送系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系,。LNP常被引用的決定其效力或遞送效率的特征是其pKa。
pKa是LNP中50%可電離脂質(zhì)質(zhì)子化的pH值,。迄今為止,，LNP pKa僅用稱為TNS的染料結(jié)合測定法測量，TNS帶負(fù)電荷,，結(jié)合帶正電荷的LNP后出現(xiàn)熒光增強(qiáng)[88],。在覆蓋廣泛pH值范圍的緩沖液中與TNS孵育的LNPs的熒光測量用于推斷染料與表面電荷的結(jié)合，當(dāng)出現(xiàn)大熒光的一半時,，即得到pKa估計值,。
眾所周知，基于MC3的Onpattro LNP在IV給藥后沉默肝細(xì)胞的佳pKa為6.4,。對于任何能夠影響肝細(xì)胞沉默的LNP,，其TNS pKa在6.2-6.8范圍內(nèi)都有一個非常尖銳的佳值。
解釋這種pKa依賴性的極好模型是基于LNP中的可電離脂質(zhì)在pH 7.4時接近中性,，而內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞后,，內(nèi)涵體pH明顯下降，隨著內(nèi)涵體途徑吞噬的推進(jìn)，從而逐漸質(zhì)子化可電離脂質(zhì),，然后,，它將與內(nèi)涵體的陰離子內(nèi)源性磷脂結(jié)合，并破壞其雙層結(jié)構(gòu),，將mRNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行核糖體裝載,。
內(nèi)涵體破壞需要可電離脂質(zhì)的額外特征，即脂質(zhì)尾部橫截面大于其頭基的錐形形態(tài),。這使得可電離的脂質(zhì)/內(nèi)涵體磷脂離子對與雙層不相容,，更可能形成可破壞內(nèi)體膜的倒六角形相等結(jié)構(gòu)。這被稱為分子形狀假說,，解釋了為什么在飽和C18烷基鏈中引入一個或兩個雙鍵會產(chǎn)生更多的圓錐形和更少的圓柱形形態(tài),，即膜破壞和溶酶體溶解。
這兩個C18亞油酸尾,，結(jié)合二甲胺頭基的適當(dāng)調(diào)整pKa,，是MC3可電離脂質(zhì)的明確特征。替代MC3進(jìn)行mRNA遞送的可電離脂質(zhì)保留了pKa的需求,，但通過在烷基尾部引入更多的分支來追求更大的內(nèi)體溶解特性,。
例如，Moderna的脂質(zhì)H和脂質(zhì)5具有三個烷基尾,，Arcturus的脂質(zhì)2,2(8,8)4 C CH3也是如此,，而Acuitas ALC-0315具有四個烷基尾，A9具有五個烷基尾,。這種增強(qiáng)的錐形形態(tài)可能是為什么包含這些可電離脂質(zhì)的LNPs是更有效的遞送載體,，具有更大的內(nèi)體釋放的原因。
盡管LNP pKa和分子形狀假說被公認(rèn)為有助于LNP遞送效率,，但其他因素也很重要,，如PEG–脂質(zhì)在LNP表面的穩(wěn)定性，以及乙醇溶液中4種脂質(zhì)的比例,，終決定了LNP超微結(jié)構(gòu),。
如上所述，PEG–脂質(zhì)通過提供親水性外殼控制LNP大小,，限制組裝過程中的囊泡融合,，使較高的PEG–脂質(zhì)濃度產(chǎn)生較小的LNPs。例如,，一項研究表明,，PEG脂質(zhì)的摩爾分?jǐn)?shù)從0.25%變?yōu)?%可使LNP大小從117 nm減小至25 nm，肝細(xì)胞沉默的佳大小為78 nm,，由2.5%PEG脂質(zhì)生成,。
由于PEG–脂質(zhì)的烷基尾有14個碳,，它沒有穩(wěn)定地錨定在LNP表面,，被發(fā)現(xiàn)在循環(huán)中從LNP逐漸脫落,，同時可電離脂質(zhì)MC3和DSPC的脫落。這種PEG脫落被認(rèn)為在某個時間點使LNP有轉(zhuǎn)染能力,，但是,，如果太極端，導(dǎo)致可電離脂質(zhì)和DSPC的快速丟失,，這將對內(nèi)體釋放產(chǎn)生負(fù)面影響,。例如，通過將烷基尾延伸到18個碳,，PEG–脂質(zhì)沒有脫落,，但在肝細(xì)胞中也沒有沉默。
另一方面,，加入較高濃度的PEG使顆粒變小,，導(dǎo)致更快的脫落，可電離脂質(zhì)的損失和沉默減少,。LNP的不穩(wěn)定和動態(tài)性質(zhì)目前只是部分了解,。另一項研究還發(fā)現(xiàn)，與100 nm處的較大LNP（0.5%PEG-脂質(zhì)）以及48 nm處的較小LNP（3%PEG-脂質(zhì)）相比,，用1.5%PEG-脂質(zhì)制成的中等大小直徑64 nm的LNP對mRNA遞送更有效,，與上述研究相似。
然而,，通過改變四種脂質(zhì)的摩爾比,，在64 nm 1.5%PEG–脂質(zhì)LNP中發(fā)現(xiàn)的佳值下保留LNP PEG層下DSPC的計算密度，這些研究者能夠制造更大的100 nm LNPs,，與64 nm大小的LNPs相比,，mRNA表達(dá)增加兩倍。因此,，除了LNP pKa,、可電離脂質(zhì)分子形狀和PEG–脂質(zhì)的動力學(xué)外，LNP超微結(jié)構(gòu)的更詳細(xì)特征和各組分的狀態(tài)在確定效價方面也很重要,。
3,、內(nèi)涵體釋放
另詳細(xì)研究了siRNA-LNPs的內(nèi)體釋放細(xì)胞攝取和內(nèi)體運輸，并假定與mRNA LNPs的攝取和內(nèi)體運輸相似,。
對于MC3 LNP,，在電子顯微鏡下使用膠體金顆粒計數(shù)進(jìn)行的定量研究表明，只有2%的內(nèi)體siRNA實際上從內(nèi)體逃逸到細(xì)胞質(zhì)中,，導(dǎo)致每個細(xì)胞有幾千個siRNA分子可用于沉默,。
然而,，這個數(shù)字與在治療相關(guān)濃度下每個細(xì)胞與RISC相互作用的功能活性siRNA的估計水平在相同的范圍內(nèi)。因此,，絕大多數(shù)siRNA注定會發(fā)生內(nèi)體降解或通過多泡體（晚期內(nèi)體）再循環(huán),，在外泌體中釋放。
增加LNPs的內(nèi)體溶解行為是提高遞送效率的中心方法,，主要是通過pKa調(diào)整LNP和通過增加可電離脂質(zhì)的錐形形態(tài),。對于后者，Lipid H[42]和Lipid 5[101],，在MC3中含有三個分支而在MC3中含有兩個分支,，但具有相似的pKa，與MC3相比,，內(nèi)體釋放增加了4倍,。Acuitas ALC-0315的內(nèi)體釋放尚未見報道；但其肝細(xì)胞沉默效率是MC3的10倍,，提示其更多的錐形四分支結(jié)構(gòu)也具有更高的內(nèi)體釋放,。
因此，這些新一代的可電離脂質(zhì)似乎實現(xiàn)了內(nèi)體釋放,，與MC3 siRNA-LNPs發(fā)現(xiàn)的2-5%相比,，接近15%或更高。這方面的挑戰(zhàn)是缺乏一種可靠的標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)體釋放方法,，可以廣泛實施,。已經(jīng)開發(fā)了許多方法，但通常僅針對一個實驗室組,。
近還發(fā)現(xiàn)mRNA發(fā)生胞吐作用的量與釋放到細(xì)胞質(zhì)中的量相似[150],。MC3 LNPs在晚期內(nèi)體和MC3的NP 1復(fù)合物中解體，mRNA被重新包裝成從細(xì)胞中輸出的外泌體,。這些內(nèi)-外泌體保持了與它們來源的原始MC3 LNPs相似的mRNA遞送能力,，但可以運輸?shù)讲煌慕M織，似乎免疫激活較少,。LNPs遞送的mRNA的這種外泌體再分布的潛在意義仍有待探索,。
4、電荷和配體介導(dǎo)的靶向作用
早期的脂質(zhì)納米顆粒使用永久帶電不可電離且很大的陽離子脂質(zhì),，由于它們的永久正電荷,，被迅速調(diào)理，一般靶向肺,。
BioNTech的研究小組減少了DOTMA/DOPE mRNA LNPs中陽離子DOTMA的量,，直到NP比率小于1時，陰離子mRNA過量導(dǎo)致凈電荷為負(fù)電荷,。靜脈注射這些帶負(fù)電荷的300 nm大的mRNA LNPs后,，產(chǎn)生脾臟靶向作用,，樹突狀細(xì)胞中的mRNA表達(dá)，它們能夠介導(dǎo)腫瘤免疫治療的適應(yīng)性以及I型IFN介導(dǎo)的先天性免疫機(jī)制,。
同樣,，使用C12-200原型LNP產(chǎn)生脾臟靶向mRNA LNPs，但用小的樹突可電離脂質(zhì)Cf-Deg-Lin替換C12-200,，它具有4個亞油酸烷基鏈和4個氮原子,，TNS pKa為5.7,。LNP的這種非常低的pKa將確?？呻婋x脂質(zhì)在pH低于7時才被質(zhì)子化，這種LNP可以承擔(dān)mRNA的凈負(fù)電荷,，可一直維持到細(xì)胞內(nèi)體途徑吞噬,，因此類似地運輸?shù)狡⑴K。
他們發(fā)現(xiàn)脾臟中表達(dá)mRNA的主要細(xì)胞群是B淋巴細(xì)胞,，根據(jù)流式細(xì)胞分析,，其中7%的B淋巴細(xì)胞表達(dá)mRNA。近,，使用三種不同的堿性LNPs實現(xiàn)了電荷介導(dǎo)的靶向作用,，MC3、C12-200或5A2-SC8作為可電離脂質(zhì)混合在永久性陽離子脂質(zhì)(DOTAP)或永久性陰離子脂質(zhì)(18 Pa)的一定摩爾分?jǐn)?shù)中,，賦予LNPs凈正性,，凈負(fù)電荷或中間近中性凈電荷。
與上述發(fā)現(xiàn)一致,，高陽性LNPs靶向肺部,，高陰性LNPs靶向脾臟，而中間電荷水平主要靶向肝臟,。已證明肝臟靶向作用依賴于Apo-E與近中性脂質(zhì)體或LNPs的結(jié)合,，而帶負(fù)電荷的脂質(zhì)體不會發(fā)生這種情況。
值得注意的是,，上述所有電荷介導(dǎo)的靶向研究均使用IV給藥進(jìn)行,，尚未檢查通常用于疫苗接種的途徑，如肌內(nèi)或皮內(nèi)途徑,。然而,，大多數(shù)分析肌內(nèi)注射后表達(dá)的研究確實檢測到mRNA LNPs的全身轉(zhuǎn)運，其在肝臟中快速和強(qiáng)烈表達(dá),，同時在肌肉和引流淋巴結(jié)中表達(dá),。
因此，這些特殊的LNPs似乎進(jìn)入脈管系統(tǒng),，隨后由于被動的ApoE介導(dǎo)的靶向作用在肝細(xì)胞中表達(dá),，這并不奇怪,，因為它們是為肝細(xì)胞靶向作用而設(shè)計的。然而,，免疫原的這種全身分布和表達(dá)可能產(chǎn)生全身細(xì)胞因子,、補(bǔ)體激活，并導(dǎo)致其他潛在的不良反應(yīng),，可能放大不良事件的頻率或嚴(yán)重程度和/或損害免疫應(yīng)答的產(chǎn)生,。后，配體介導(dǎo)的LNPs靶向作用的研究數(shù)量有限,。
通過將CD31(PECAM)抗體與LNP偶聯(lián)并血管內(nèi)注射實現(xiàn)肺內(nèi)皮細(xì)胞靶向,。然后，肝臟中肝細(xì)胞導(dǎo)向的LNP大部分重定向至肺,。使用VCAM配體的類似方法成功地將LNPs靶向大腦炎癥區(qū)域,，并減輕TNF-α誘導(dǎo)的腦水腫。
使用甘露糖基化脂質(zhì)體也可以更有效地轉(zhuǎn)染體外樹突狀細(xì)胞,，這可能是一種適用于疫苗接種的策略,。還開發(fā)了識別靶向特定細(xì)胞類型配體的高通量篩選方法，可能適用于靶向特定樹突狀細(xì)胞亞群,。
5,、脂質(zhì)納米顆粒的佐劑性
脂質(zhì)納米顆粒具有自身的佐劑活性。
一項在小鼠（10μg劑量）和非人靈長類動物（100μg劑量）中進(jìn)行的核苷修飾mRNA LNPs（編碼各種免疫原）研究顯示,，與滅活病毒相比,，抗原特異性濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)和生發(fā)中心B細(xì)胞(GC B)的數(shù)量增加。
Tfh細(xì)胞驅(qū)動免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換,、親和力成熟以及長期B細(xì)胞記憶和漿細(xì)胞,。當(dāng)FLuc mRNA LNP與蛋白亞單位HA免疫原共同給藥時，發(fā)現(xiàn)了LNP本身的佐劑特性,，生發(fā)中心B細(xì)胞數(shù)量增加了4倍,，盡管與單獨蛋白相比，Tfh細(xì)胞的數(shù)量沒有增加,。
因此,，LNP似乎放大了GC B細(xì)胞的反應(yīng)，特別是對核苷修飾的mRNA LNP,。另一項研究使用來自默克的不對稱可電離脂質(zhì)研究了LNPs作為乙型肝炎蛋白亞單位疫苗的佐劑,。
LNPs與蛋白亞單位疫苗共同給藥增強(qiáng)了B細(xì)胞對與已知疫苗佐劑相當(dāng)水平的反應(yīng)，包括基于鋁的佐劑,、寡核苷酸和TLR4激動劑,、3-O-脫酰基單磷酰脂質(zhì)a(MPL),。LNPs引起了強(qiáng)效的抗原特異性CD4 + 和CD8 + T細(xì)胞應(yīng)答,，Th1與Th2偏倚可能進(jìn)一步受到LNP中包含額外佐劑的影響,。該組使用登革病毒免疫原進(jìn)行的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，LNP中的佐劑活性同樣較強(qiáng),，且該活性取決于是否存在可電離脂質(zhì),。
脂質(zhì)體中的脂質(zhì)組分之前也被認(rèn)為在粘膜疫苗中具有佐劑活性。
6,、mRNA LNPs的注射部位反應(yīng),、安全性、耐受性,、反應(yīng)原性
在大鼠和非人靈長類動物中,，對表達(dá)hEPO的MC3核苷修飾的mRNA LNPs進(jìn)行靜脈注射給藥的一般安全性研究發(fā)現(xiàn)，劑量高達(dá)0.3 mg/kg時出現(xiàn)輕度毒理學(xué)事件,，該劑量是預(yù)期治療劑量的10倍以上,。
大鼠中的主要結(jié)果為白細(xì)胞計數(shù)增加、所有劑量下的凝血參數(shù)變化以及肝損傷,。非人靈長類動物顯示淋巴細(xì)胞耗竭伴輕度和可逆的補(bǔ)體激活。這些結(jié)果與相同LNPs用于siRNA遞送的早期毒理學(xué)研究一致,，其中在6 mg/kg時觀察到大鼠死亡,，而無可見有害作用水平(NOAEL)確定為1 mg/kg。
觀察到血清生化參數(shù)（ALT,、AST和TBIL）升高3 mg/kg以上,、血尿以及肝臟（空泡形成、炎性細(xì)胞浸潤,、纖維化,、出血和肝細(xì)胞壞死）、脾臟（淋巴萎縮和壞死）和腎臟（腎小管變性/再生）的鏡檢結(jié)果,?；颊咧械陌踩越Y(jié)果包括輸注相關(guān)反應(yīng)（15%的患者，推測為補(bǔ)體介導(dǎo)）和促炎性細(xì)胞因子一過性升高,。
值得注意的是,，上述IV給藥劑量（如0.3 mg/kg）比當(dāng)前使用IM給藥的SARS-CoV-2臨床試驗高10倍以上。盡管如此,，當(dāng)前人體試驗中的這些較低劑量仍可誘導(dǎo)局部注射部位反應(yīng)和全身不良事件的高頻率和有時中度嚴(yán)重程度,。目前，關(guān)于這些動物中人類不良事件的相關(guān)性,，發(fā)表的動物研究很少,。
使用MC3 LNP進(jìn)行廣泛的恒河猴研究，觀察注射部位和mRNA表達(dá)的轉(zhuǎn)運,，以50μg劑量肌內(nèi)或皮內(nèi)注射核苷修飾的mRNA（編碼流感免疫原H10 mRNA）,。他們發(fā)現(xiàn)4-24h內(nèi)注射部位的細(xì)胞快速浸潤,，可由LNP單獨驅(qū)動，主要由中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞組成,。表達(dá)mRNA的主要細(xì)胞類型為注射部位和引流淋巴結(jié)中的多個單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞亞群,。
T細(xì)胞應(yīng)答的啟動僅限于引流淋巴結(jié)，LNP單獨不能誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞的CD80,。疫苗特異性CD4 + T細(xì)胞的持續(xù)生成僅發(fā)生在疫苗引流淋巴結(jié)中,，其中mRNA編碼抗原的檢測在24h達(dá)到峰值，而抗體應(yīng)答持續(xù)數(shù)周,。使用編碼狂犬病病毒糖蛋白G(RABV-G)的非修飾mRNA,，以Acuitas LNP遞送小鼠0.5-10μG劑量以及非人靈長類動物10μG和100μG劑量，也報告了與上述一致的結(jié)果,。
他們還發(fā)現(xiàn),，LNP單獨介導(dǎo)了肌肉注射部位和引流淋巴結(jié)中的細(xì)胞因子生成，但需要認(rèn)識到由于通過血液的運輸和在肝臟中的表達(dá),， 可以在系統(tǒng)中檢測到IL6,。在10μg和100μg劑量下，在非人靈長類動物中均觀察到注射部位紅斑和水腫,。
值得注意的是,，mRNA遞送系統(tǒng)中使用的LNPs的尺寸范圍為10-100 nm，是淋巴管攝取的佳尺寸,，脂質(zhì)聚乙二醇化可改善淋巴管中的滯留,。
自輝瑞/BioNTech疫苗的緊急使用批準(zhǔn)以來，已觀察到數(shù)例急性過敏反應(yīng),，相當(dāng)于每100,000次疫苗接種中1例,，約為其他疫苗的10倍。這種過敏反應(yīng)的一個可能來源是抗PEG抗體在一般人群中的流行,，由于在LNPs中使用PEG–脂質(zhì),，這可能在患者亞組中觸發(fā)過敏反應(yīng)。
已經(jīng)觀察到PEG介導(dǎo)的過敏反應(yīng),，例如,，在臨床造影劑[171]和多柔比星脂質(zhì)體制劑中。盡管如此,，當(dāng)前SARS-CoV-2疫苗的給藥劑量對應(yīng)于PEG總劑量,，比這些產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的劑量低至少15倍，這似乎減少了這種可能性,。
另一種可能是反應(yīng)本質(zhì)上是過敏樣反應(yīng),，但是對炎癥和其他因素的非特異性反應(yīng)。目前正在進(jìn)行一項臨床研究，以進(jìn)一步闡明該問題,。
在過去的二十年里,，mRNA療法的進(jìn)展是非凡的，從使用改良核苷和序列工程來確定控制mRNA先天免疫原性的手段,，以及mRNA在疫苗和其他治療適應(yīng)癥中的應(yīng)用開始,。
與以前的系統(tǒng)相比，采用siRNA遞送中使用的脂質(zhì)納米顆粒原型導(dǎo)致遞送效率提高了一個數(shù)量級,，并在不斷改進(jìn),，主要是由于設(shè)計了新類別的可電離脂質(zhì)。mRNA LNP結(jié)構(gòu),、功能,、效力、靶向性和生物學(xué)特征的許多方面如佐劑性等,，仍有待探索,，以便充分開發(fā)這種強(qiáng)大和變革性治療方式的潛力。
參考文獻(xiàn)：Nanomaterial Delivery Systems for mRNA Vaccines,，Published online 2021 Jan 19. doi: 10.3390/vaccines9010065
文章來源：藥啟程公眾號
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