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　　以mRNA為基礎(chǔ)的治療代表了一個相對新穎和高效的藥物類別。近發(fā)表的幾項研究強調(diào)了mRNA疫苗在治療不同類型的惡性腫瘤和傳染病方面的潛在療效，這些疾病中傳統(tǒng)的疫苗策略不能引起保護性免疫反應(yīng),。

　　傳染病疫苗是目前mRNA療法中領(lǐng)先的應(yīng)用,。目前正在進行臨床前試驗和臨床使用的大多數(shù)mRNA疫苗都是以單次給藥的形式注射到皮膚、肌肉或皮下,，在那里它們被免疫或非免疫細胞吸收并轉(zhuǎn)化為抗原,，展示給T細胞和B細胞。

　　截至2019年底,，15種針對傳染病的候選mRNA疫苗已進入臨床試驗,，當時，人們認為mRNA疫苗至少還需要5－6年才能獲得監(jiān)管部門的批準,。但是,，當2020年初COVID－19大流行橫行時，這些期望就被顛覆了,。在接下來的幾個月里,，mRNA疫苗的研發(fā)、制造和部署都進入了飛速跨越的階段,。

SARS-CoV-2疫苗

　　大多數(shù)SARS－CoV－2候選疫苗對病毒表面的棘突蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng),。棘突蛋白與其宿主細胞表面的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合。然后,，細胞的跨膜絲氨酸蛋白酶2將附著的棘突蛋白切開,，該蛋白酶誘導構(gòu)象變化，暴露棘突蛋白的融合肽并促進與細胞或內(nèi)體膜的融合,。通常,，疫苗mRNA編碼的抗原要么是全長棘突蛋白，要么是棘突蛋白的受體結(jié)合域,。

　　截至2021年6月18日,，185個CVID－19疫苗候選處于臨床前開發(fā)階段，另外102個已進入臨床試驗,。在臨床試驗中,，19種為mRNA疫苗。2020年12月11日,，輝瑞的BNT162b2疫苗獲得了FDA的緊急授權(quán),，成為個獲準用于人體的mRNA藥物。一周后，Moderna疫苗mRNA－1273也被授權(quán)在美國使用,。終,，它們是批在美國、英國,、加拿大和其他幾個獲得授權(quán)的SARS－CoV－2疫苗,。

　　輝瑞和BioNTech共同開發(fā)了五種mRNA候選疫苗，它們編碼棘突蛋白抗原的變體,。兩個主要候選藥物BNT162b1和BNT162b2使用Acuitas Therapeutics的可電離脂質(zhì)ALC－0315和核苷修飾的mRNA,，其中所有尿苷被N1甲基假尿苷取代，以增強mRNA翻譯,。BNT162b1編碼三聚體分泌型棘突蛋白的受體結(jié)合域,，而BNT162b2編碼全長SARS－CoV－2棘突糖蛋白，S2亞基中有兩個脯氨酸替換,，將蛋白鎖定在融合前構(gòu)象,。

　　在兩種疫苗的階段試驗中，都可誘導高滴度的中和抗體,，并產(chǎn)生強烈的CD4＋和CD8＋反應(yīng),，伴有輕度至中度不良反應(yīng)。兩種候選疫苗耐受性良好且有效,，但只有BNT162b2疫苗因其較輕的全身和局部不良反應(yīng)而進入II／III期試驗,。在第三階段試驗中，BNT162B2顯示了95％的整體預防和90～100％的療效,。

　　Moderna與國立衛(wèi)生研究院合作開發(fā)了mRNA－1273,。該疫苗使用了可電離脂質(zhì)SM－102制備LNP，該LNP封裝N1甲基假尿苷修飾的mRNA,。該序列編碼SARS－CoV－2棘突蛋白,，帶有兩個脯氨酸替換，賦予融合前構(gòu)象,。

　　在1期臨床試驗中,， mRNA－1273非常有效且耐受性良好。在涉及30420名志愿者的III期試驗中,，兩支100μg劑量疫苗的預防率為94.1％,，注射部位的局部疼痛是常見的副作用,。第二次給藥后,，一半的志愿者報告了中度至重度系統(tǒng)性副作用(例如疲勞、肌肉疼痛,、關(guān)節(jié)疼痛),，這些副作用在48小時內(nèi)消失。

　　盡管輝瑞和Moderna公司生產(chǎn)的疫苗已證明具有良好的療效和安全性，但它們對冷鏈儲存的需求帶來了保障的巨大困難,。mRNA－1273可在4－8℃下儲存持續(xù)一個月,，而BNT162b2則需要在－60℃條件下儲存。

　　CureVac的候選疫苗CVnCoV在5℃下可穩(wěn)定儲存3個月,。CVnCoV使用Acuitas Therapeutics(可能是ALC－0315)的可電離脂質(zhì)和編碼具有兩個脯氨酸替代物的全長棘突蛋白的未修飾mRNA,。在階段臨床試驗中，志愿者產(chǎn)生的中和抗體與CVID－19恢復期患者相似,，耐受性良好,。然而不幸的是，在包括4萬人的III期臨床試驗中,，CVnCoV僅顯示出47％的療效,。中期分析表明，CVnCoV的較低療效歸因于新出現(xiàn)的SARS－CoV－2變異,。

　　目前,，CureVac正與GSK合作，開發(fā)第二代候選藥物——CV2CoV,，該藥物經(jīng)過優(yōu)化,，以增強相對于CVnCoV的翻譯和免疫原性。CV2CoV使用來自人類羥基類固醇17－β－脫氫酶4基因的5′UTR和來自人類蛋白酶體20S亞單位β3基因的3′UTR,。在臨床前研究中,，CV2CoV在體外顯示出比CVnCoV高1．8倍的蛋白表達，并在大鼠中誘導針對B．1．1．7,、B．1．1．298和B．1．351變體的高滴度交叉中和抗體,。

　　另一種耐熱候選疫苗ARCoV由中國人民解放軍軍事科學院與Walvax生物技術(shù)公司合作開發(fā)，可以在25℃穩(wěn)定一周,。ARCoV編碼棘突蛋白的受體結(jié)合域,。在臨床前研究中，在食蟹猴中可誘導高SARS－CoV－2特異性IgG抗體和強病毒中和滴度,。盡管CVnCoV和ARCoV熱穩(wěn)定性背后的原因尚不清楚,，但mRNA二級結(jié)構(gòu)、較小的mRNA大小,、GC含量和脂質(zhì)可能是重要因素,。

　　其它一些mRNA候選疫苗也正在研制中。LNP－nCoVsaRNA由倫敦帝國理工學院和Acuitas Therapeutics合作開發(fā),，編碼全長棘突蛋白,。目前，正在使用0．1–1?g劑量遞增方案進行I期臨床試驗評估(ISRCTN17072692),，其使用了所有候選mRNA疫苗中低的RNA劑量,。

　　另一種自擴增mRNA疫苗候選物ARCT－021(也稱為LUNAR－COV19)由Arcturus公司利用其專有的LUNAR脂質(zhì)載體和自轉(zhuǎn)錄和復制RNA(STARR)平臺開發(fā),。它編碼全長融合前棘突蛋白。

流感病毒疫苗

　　全每年約有29萬至65萬人死于流感病毒,。目前的疫苗以促進病毒進入的病毒血凝素蛋白為靶標,。傳統(tǒng)的流感疫苗是生長在雞蛋中的滅活流感病毒，生產(chǎn)時間長,，純化困難,。此外，病毒會在雞蛋中發(fā)生變異以獲得佳生長,，有時會使它們在人類中無效,。

　　因此，確實需要替代的抗原靶點和生產(chǎn)方法,。體外轉(zhuǎn)錄的合成mRNAs可以滿足這一需求,，并確保在出現(xiàn)全新流感毒株時快速生產(chǎn)疫苗。例如,，2013年,，基于LNP（DLinDMA）的自我擴增mRNA疫苗在中國H7N9爆發(fā)后8天內(nèi)迅速研制成功，然而不幸的是,，由于當時沒有用于mRNA制造的GMP設(shè)施,，未能進行臨床試驗。

　　也有人致力于研制一種不需要每年修改的通用流感疫苗,。這種疫苗可以對幾種流感病毒株和亞型產(chǎn)生免疫力,。在2012年首次展示的流感mRNA疫苗，三次皮內(nèi)注射在小鼠中分別誘導針對H1N1和H5N1毒株的同源和異源免疫,。

　　值得注意的是,，不易發(fā)生突變的血凝素保守柄區(qū)近已成為一種新型通用疫苗靶標。還有另一項研究使用LNPs來遞送50ng劑量的mRNA,，編碼三種保守的流感蛋白：神經(jīng)氨酸酶,、核蛋白和基質(zhì)－2離子通道蛋白以及血凝素柄區(qū)。令人難以置信的是,，這種微小的mRNA劑量產(chǎn)生了廣泛的保護性抗體,。

寨卡病毒疫苗

　　寨卡病毒感染于1947年首次被發(fā)現(xiàn)，感染寨卡病毒的患者通常無癥狀或出現(xiàn)發(fā)熱,、皮疹和肌肉疼痛等輕微癥狀,。然而，寨卡病毒在2015－2016年美洲流行期間成為全球健康危機,，該病毒在懷孕期間導致嚴重胎兒神經(jīng)畸形和胎兒死亡,。膜和包膜蛋白（prM－E）是針對寨卡病毒的mRNA疫苗常見的抗原選擇，因為針對prM－E的中和抗體可以防止病毒融合,。

　　Moderna與華盛頓大學醫(yī)學院合作,，開發(fā)了一種改良的prM－E mRNA，其中包含E蛋白中的突變?nèi)诤檄h(huán)形表位,。兩個10?g劑量的mRNA可保護小鼠免受寨卡病毒攻擊,，并減少登革熱增強抗體的產(chǎn)生。這些令人鼓舞的臨床前結(jié)果促進了I期試驗的進行,，中期結(jié)果表明,，疫苗mRNA－1893在10天內(nèi)誘導94－100％的血清轉(zhuǎn)陽，耐受性良好,。

　　此外,，另一項研究使用被動免疫方法，利用基于角鯊烯的納米載體遞送編碼ZIKV中和抗體的mRNA,。對于免疫系統(tǒng)受損而無法合成自身抗體的免疫缺陷患者來說,，這是一種很有吸引力的方法。

HIV病毒疫苗

　　全球范圍內(nèi),，艾滋病毒目前影響3800萬人,，預計到2030年將影響多達4200萬人。盡管已進行了30年的研究,，但尚未開發(fā)出有效的疫苗,，這主要是因為HIV包膜蛋白具有顯著的抗原性多樣性以及隱藏關(guān)鍵包膜蛋白表位“聚糖屏障”。幾項臨床前研究已經(jīng)使用了多種載體,，包括陽離子納米乳劑,、DOTAP／DOPE脂質(zhì)體、Polymers和可電離LNP,，它們在不同程度看到了一些效果,。這些研究表明，除了有效的載體外,，新的抗原對于有效地靶向HIV是非常關(guān)鍵的,。

呼吸道合胞病毒疫苗

　　呼吸道合胞病毒是全球急性下呼吸道感染的主要原因。每年,，估計有60000名5歲以下兒童死亡,，超過14000名65歲以上的人死亡。

　　目前的RSV候選疫苗主要針對高度保守的F蛋白,。盡管一些候選者由于中和抗體滴度不足而未能通過臨床試驗,，但對F蛋白構(gòu)象的新發(fā)現(xiàn)表明，針對融合前構(gòu)象接種疫苗可產(chǎn)生優(yōu)異的中和抗體反應(yīng),。這一發(fā)現(xiàn)有望改進未來的疫苗設(shè)計,。

　　Moderna正在評估編碼融合前F蛋白的三種單劑量候選疫苗：mRNA－1172和mRNA－1777用于成人，以及mRNA－1345用于兒童,。在I期臨床試驗中,，mRNA－1777誘導RSV中和抗體產(chǎn)生強烈的體液反應(yīng),，CD4＋T細胞對RSV F蛋白產(chǎn)生反應(yīng)，且無嚴重不良事件,。mRNA－1345的序列已被進一步設(shè)計和密碼子優(yōu)化,，以增強相對于mRNA－1777的翻譯和免疫原性。接種后1個月,，mRNA－1345產(chǎn)生的中和抗體滴度約為mRNA－1777的八倍,。終，Moderna的目標是將mRNA－1345與其兒科人類偏肺病毒／副流感病毒3型（hMPV／PIV3）候選疫苗mRNA－1653整合,，并用單一配方為兒童接種針對三種不同病原體的疫苗,。

埃博拉病毒疫苗

　　埃博拉病毒(EBOV)于1976年首次被確定為導致埃博拉病爆發(fā)的病原體。這種病毒性出血熱在2014－2016年西非埃博拉疫情中奪走了11000多條生命,。2019年,，F(xiàn)DA批準了一種基于重組水泡性口炎病毒(VSV)的埃博拉疫苗(rVSV－EBOV)。盡管與未接種疫苗相比,，rVSV－EBOV在預防埃博拉傳播方面的有效性為97．5％,，但臨床試驗注意到一些安全問題(例如急性關(guān)節(jié)炎和皮疹)。

　　抗EBOV的mRNA疫苗可能比這種基于病毒的疫苗更安全,，因為它們不會在體內(nèi)復制,。一種編碼EBOV糖蛋白的mRNA疫苗已在小鼠中證明了效力。該疫苗通過CD8＋和CD4＋T細胞誘導糖蛋白特異性IgG抗體和IFN－γ以及IL－2的強烈表達,，可保護動物免受致命病毒的傷害,。

狂犬病毒疫苗

　　狂犬病是一種人畜共患病，以神經(jīng)癥狀為特征,，死亡率近100％,。盡管已有疫苗獲批，但每年仍有5萬多人死于狂犬病,，這突出表明需要更有效,、更廉價的疫苗。

　　為了滿足這一需求,，CureVac利用其RNActive平臺,，篩選出編碼狂犬病病毒糖蛋白的未經(jīng)修飾的mRNA疫苗CV7201。在一項臨床前研究中,，CV7201可誘導小鼠和豬的高中和抗體滴度,，并誘發(fā)抗原特異性CD4＋和CD8＋T細胞反應(yīng)。但是在I期臨床試驗中發(fā)現(xiàn),，雖然給藥途徑不影響免疫反應(yīng),，但給藥裝置只有皮內(nèi)注射器產(chǎn)生短暫的體液免疫反應(yīng)。這種弱的給藥效果以及高發(fā)生率的不良事件表明需要進一步優(yōu)化給藥平臺,。

　　隨后,，CureVac使用Acuitas Therapeutics生產(chǎn)的專有LNP作為其新疫苗CV7202的載體,。在一項臨床前研究中，CV7202誘導產(chǎn)生強抗體滴度和CD8＋和CD4＋T細胞反應(yīng),。I期臨床試驗結(jié)果表明,，兩個1?g劑量可產(chǎn)生高滴度中和抗體以及強適應(yīng)性免疫反應(yīng)，耐受性良好,。

瘧原蟲疫苗

　　盡管開發(fā)中的絕大多數(shù)mRNA疫苗是為了防止病毒感染，但也有預防其他傳染病的努力,。瘧疾是由單細胞真核寄生蟲引起的,，其發(fā)病率和殺傷力位居榜首。每年,，瘧疾折磨著全2億多人,，奪走40多萬患者的生命。由于缺乏表面抗原和瘧原蟲的復雜生命周期,，抗瘧疫苗的生產(chǎn)一直很困難,。幸運的是，人體對瘧原蟲感染的自然免疫反應(yīng)的研究已經(jīng)確定了潛在的非表面抗原靶點,。

　　例如,，瘧原蟲分泌的細胞因子巨噬細胞遷移抑制因子（PMIF）已被證明可阻止T細胞產(chǎn)生長期記憶。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn),，從基于角鯊烯的陽離子納米乳劑中制備了一種疫苗,，該納米乳劑裝載有編碼PMIF的自擴增mRNA。兩個15?g劑量可改善輔助性T細胞的發(fā)育,，并誘發(fā)抗瘧原蟲IgG抗體和記憶性T細胞反應(yīng),。

　　另一項關(guān)于瘧疾感染的機制研究發(fā)現(xiàn)，惡性瘧原蟲富含谷氨酸蛋白（PfGARP）是一種潛在的mRNA疫苗靶點,。一種編碼PfGARP抗原的核苷修飾mRNA疫苗正在開發(fā)中,，該疫苗使用了Acuitas Therapeutics專有的LNP。臨床前研究表明,，該疫苗可以降低動物感染瘧原蟲后的反應(yīng),。

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