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　　2020年底,，以Moderna和BioNTech為代表的公司其mRNA新冠肺炎疫苗獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)授權(quán),，mRNA這一新興生物技術(shù)開(kāi)始起飛，并進(jìn)入到新的時(shí)代,。兩家公司通過(guò)mRNA新冠肺炎疫苗獲得數(shù)百億美元收入,，也讓生物制藥行業(yè)感覺(jué)到新技術(shù)的市場(chǎng)潛力。

　　隨著未來(lái)幾年新冠肺炎大流行的消退,，新冠肺炎市場(chǎng)預(yù)計(jì)將萎縮到數(shù)十億美元,，mRNA生物技術(shù)未來(lái)發(fā)展將走向何方也成了業(yè)界思考的新問(wèn)題。

　　從目前正在開(kāi)發(fā)的基于mRNA技術(shù)的疫苗和藥物,，可根據(jù)其潛在作用機(jī)制分為三大應(yīng)用方向：預(yù)防性疫苗,、治療性疫苗和治療性藥物，涉及到疾病領(lǐng)域主要是腫瘤學(xué),、自身免疫和呼吸系統(tǒng)等。

　　預(yù)防性疫苗

　　預(yù)防性疫苗在未來(lái)15年將依舊是mRNA領(lǐng)域的主導(dǎo),，因?yàn)轭A(yù)防性疫苗目前具有大量的研發(fā)管線,、更高的成功概率(POS)以及mRNA相對(duì)于其他疫苗技術(shù)的優(yōu)勢(shì),。

　　目前的mRNA行業(yè)研發(fā)活動(dòng)也主要集中在預(yù)防性疫苗上，77%的mRNA公司至少有一種預(yù)防性疫苗在研發(fā)中,。短期內(nèi),，大部分預(yù)防性疫苗收入仍將來(lái)自新冠肺炎產(chǎn)品，而中長(zhǎng)期來(lái)看,，其他針對(duì)呼吸道合胞病毒和流感等疾病的疫苗可能會(huì)覆蓋更廣泛的人群,，但價(jià)格上漲空間有限。

　　盡管許多適應(yīng)癥已有上市的產(chǎn)品占據(jù),，并且疫苗的競(jìng)爭(zhēng)可能會(huì)很激烈,，但mRNA在研發(fā)速度方面比其他技術(shù)具有明顯優(yōu)勢(shì)，至少在新冠肺炎的保護(hù)率方面具有優(yōu)勢(shì),。因此,，預(yù)計(jì)預(yù)防性mRNA疫苗將比其他技術(shù)類型疫苗贏得更大市場(chǎng)份額。

　　考慮到主要適應(yīng)癥內(nèi)的目標(biāo)人群滲透率,、定價(jià)和競(jìng)爭(zhēng),，估計(jì)全球預(yù)防性mRNA疫苗每個(gè)研發(fā)管線項(xiàng)目的平均銷售額峰值約為8億美元（針對(duì)新冠肺炎疫苗以外的產(chǎn)品），2035年總市場(chǎng)（經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整）的規(guī)模為70-100億美元（不包括新冠肺炎疫苗）和120-150億美元（包括新冠肺炎疫苗）,。

　　治療性疫苗

　　治療性疫苗很可能是mRNA產(chǎn)品的一個(gè)利基空間,，但由于患者群體的規(guī)模以及在針對(duì)多種腫瘤相關(guān)抗原的療法中可能占主導(dǎo)地位，因此具有巨大的市場(chǎng)潛力,。然而,，該領(lǐng)域的臨床、監(jiān)管和制造風(fēng)險(xiǎn)仍然很高,。

　　mRNA治療性疫苗的研發(fā)目前主要集中在免疫腫瘤學(xué)(IO),，候選疫苗可以根據(jù)其針對(duì)單個(gè)還是多個(gè)抗原進(jìn)行分類。

　　單抗原疫苗為靶向難以治療的藥物靶點(diǎn)提供了新途徑,，如果獲得成功,，可能會(huì)在相對(duì)較少的患者群體中獲得高價(jià)值。單抗原疫苗開(kāi)發(fā)的踐行者包括由Moderna/默沙東開(kāi)發(fā)的用于KRAS突變癌癥的mRNA-5671和由BioNTech開(kāi)發(fā)的用于HPV-16+癌癥的BNT113,，兩者都處于I期階段,。然而，多肽疫苗盡管處于早期開(kāi)發(fā)階段,，但可能會(huì)給mRNA疫苗帶來(lái)競(jìng)爭(zhēng)壓力,。

　　目前，大多數(shù)mRNA治療性疫苗（26個(gè)已知靶點(diǎn)中的19個(gè)）是多抗原疫苗,，例如個(gè)性化癌癥疫苗(PCV),，其中mRNA優(yōu)于多肽類的疫苗。個(gè)性化癌癥疫苗提供了初步的安全性和有效性數(shù)據(jù),，例如Moderna的mRNA-4157作為單一療法以及與帕博利珠單抗聯(lián)合使用,。

　　行業(yè)越來(lái)越關(guān)注與免疫腫瘤藥物（如PD1/PDL1阻滯劑）的聯(lián)合策略,，用于疾病負(fù)擔(dān)較低且免疫系統(tǒng)仍然有效患者的早期治療。因此,，單一個(gè)性化癌癥疫苗的市場(chǎng)規(guī)?？赡芎艽蟆Ｔ讷@得領(lǐng)域者的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)后,，用于各種癌癥類型的mRNA個(gè)性化癌癥疫苗研發(fā)管線將出現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng),。研發(fā)活動(dòng)的增長(zhǎng)也會(huì)受到中國(guó)作為新興免疫腫瘤藥物研發(fā)中心的推動(dòng)。中國(guó)在過(guò)去5年成立了多家專注于mRNA的公司,，包括蘇州艾博生物,、斯微生物和藍(lán)鵲生物。

　　然而,，mRNA治療性疫苗面臨著幾個(gè)挑戰(zhàn),。首先，針對(duì)患者的早期治療與另一種免疫腫瘤藥物聯(lián)合可能需要較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間和涉及與免疫腫瘤單藥治療組直接比較的關(guān)鍵試驗(yàn),；這兩項(xiàng)要求都代表著高臨床和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn),。其次，要釋放個(gè)性化癌癥疫苗市場(chǎng)潛力,，需要解決實(shí)現(xiàn)優(yōu)化制造和商業(yè)途徑的挑戰(zhàn),。個(gè)性化癌癥疫苗需要較長(zhǎng)的制造交貨時(shí)間（通常為4周到3個(gè)月），這比CAR-T細(xì)胞療法（通常為2周）要長(zhǎng),。一種解決方案是確定具有相似腫瘤相關(guān)抗原的患者亞組,，以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模。mRNA公司與基因組公司合作開(kāi)發(fā)伴隨診斷,，應(yīng)該有助于解決識(shí)別和細(xì)分潛在患者的問(wèn)題,。

　　考慮到上述因素，以及目標(biāo)人群規(guī)模,、模式之間和模式內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng),、定價(jià)、市場(chǎng)滲透率和更高的風(fēng)險(xiǎn),，估計(jì)個(gè)性化癌癥疫苗產(chǎn)品的平均銷售額峰值約為50億美元,，而針對(duì)單一疾病的產(chǎn)品約為13億美元。到2035年,，mRNA治療性疫苗總市場(chǎng)（經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整）估計(jì)為70-100億美元,。

　　治療性藥物

　　治療性藥物將是mRNA產(chǎn)品的機(jī)會(huì)主義領(lǐng)域，涉及多種適應(yīng)癥,，但與其他療法相比,，是否具有臨床優(yōu)勢(shì)尚不清楚，也存在較高的臨床風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期機(jī)會(huì)將取決于遞送系統(tǒng)和基因編輯等領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步,。

　　對(duì)于蛋白質(zhì)替代療法,，在某些情況下,，與標(biāo)準(zhǔn)重組蛋白策略相比,，mRNA平臺(tái)可能具有遞送優(yōu)勢(shì)，但面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)近期還沒(méi)有明確的解決方案,，包括缺乏器官選擇性,、頻繁遞送的潛在需求和高免疫原性。初,，由于治療藥物利用免疫系統(tǒng),，例如，編碼雙特異性抗體的mRNA與T細(xì)胞上的CD3和腫瘤細(xì)胞上的靶抗原結(jié)合,，這可能會(huì)限制mRNA療法來(lái)解決腫瘤學(xué)適應(yīng)癥的子集,。對(duì)于遺傳疾病和罕見(jiàn)疾病，mRNA療法可能需要與基因療法競(jìng)爭(zhēng),。后者已在遺傳疾病方面處于更晚期的臨床試驗(yàn)階段,，可以為患者提供更持續(xù)的治療性蛋白供應(yīng)。

　　鑒于上述情況,，治療性藥物大概占10-30%的mRNA份額,，并且每個(gè)治療領(lǐng)域的mRNA治療性藥物成功概率也會(huì)低于平均水平?；诖?，預(yù)計(jì)腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾?。ㄖ饕悄倚岳w維化）和罕見(jiàn)疾病的mRNA治療性藥物項(xiàng)目平均銷售額峰值分別約為11億美元,、18億美元和5億美元。估計(jì)2035年整體市場(chǎng)規(guī)模風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后為40-50億美元,。

　　短期內(nèi),，mRNA市場(chǎng)僅由新冠肺炎疫苗支撐，估計(jì)2021年其市場(chǎng)將超過(guò)500億美元,。在2023年至2025年期間,，由于主要市場(chǎng)對(duì)新冠肺炎疫苗的需求減少以及缺乏新產(chǎn)品上市，預(yù)計(jì)會(huì)出現(xiàn)下降,，而加強(qiáng)注射和更廣泛的全球使用可能會(huì)支持該技術(shù)領(lǐng)域約200億美元的銷售額,。隨著mRNA其他預(yù)防性疫苗和治療性疫苗的進(jìn)入市場(chǎng)，預(yù)計(jì)該市場(chǎng)將從2028年開(kāi)始反彈,，到2035年將達(dá)到230億美元,。預(yù)計(jì)預(yù)防性疫苗仍將是mRNA領(lǐng)域的基石，到2035年市場(chǎng)份額將超過(guò)50%，用于癌癥的治療性疫苗大約為30%,，而治療性藥物的占比不到20%,。

　　總之，隨著給藥遞送系統(tǒng)改善和穩(wěn)定性方面進(jìn)一步進(jìn)展,，mRNA有競(jìng)爭(zhēng)成為廣泛臨床應(yīng)用技術(shù)類型的潛力,。

　　文章轉(zhuǎn)載：本文來(lái)自「新藥前沿」