H.E.L 藥物合成--結(jié)晶工藝的研究--AutoMATE & Simular 高壓線性自動(dòng)平行合成平臺(tái) &自動(dòng)反應(yīng)量熱儀

結(jié)晶工藝研究是制藥工業(yè)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，它涉及到控制和優(yōu)化藥物活性成分（API）的結(jié)晶過程，以確保藥物的質(zhì)量和性能。主要體現(xiàn)在：

• 藥物純度：結(jié)晶是一種高效的純化手段，可以通過控制結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、濃度等）來提高藥物活性成分（API）的純度，去除雜質(zhì)。

• 藥物形態(tài)控制：多晶型現(xiàn)象（同一化合物的不同晶體形態(tài)）會(huì)影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度。結(jié)晶工藝可以控制和選擇特定的藥物晶型，優(yōu)化藥物性能。

• 藥物釋放和生物利用度：藥物的晶型和粒度分布直接影響其在體內(nèi)的釋放速率和生物利用度。結(jié)晶工藝可以調(diào)整這些特性，以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

• 藥物加工性：良好的結(jié)晶工藝可以產(chǎn)生易于加工的顆粒，如流動(dòng)性好、不易吸濕、不易產(chǎn)生靜電的顆粒，這對于制劑過程和最終產(chǎn)品的一致性至關(guān)重要。

通過精確控制結(jié)晶條件，可以優(yōu)化藥物的物理特性，如粒度分布、形態(tài)和溶解性，從而影響藥物的加工性能和療效。

案例： PPAR化合物PF00287586和AG035029的形貌及粒徑控制

Polymorph and Particle Size Control of PPAR Compounds PF00287586 and AG035029. Kline, B. J., Saenz, J., Stankovic, N., & Mitchell, M. B. (2006). Organic Process Research & Development, 10(2), 203-211. 

背景: PF00287586和AG035029是過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）抑制劑，用于糖尿病治療。盡管它們都是結(jié)構(gòu)相關(guān)的羧酸，并且晶體格子中富含氫鍵，但它們在多晶型行為上實(shí)際上存在顯著差異（表1）。 

研究方法：PF00287586：目標(biāo)是開發(fā)可靠的程序來制備PF00287586的兩種形態(tài)（Form A和Form B）。通過溶劑篩選方法找到了抑制A到B溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)變的溶劑體系，以生成熱力學(xué)上較不穩(wěn)定的Form A。對于Form B，進(jìn)行了介穩(wěn)區(qū)寬度（MSZW）的測定，并利用這些數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)了控制結(jié)晶協(xié)議，以改善流動(dòng)和物理特性。

AG035029：目標(biāo)是制備Form B，使用種子結(jié)晶或溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)變方法。在種子結(jié)晶過程中，出現(xiàn)了在冷卻階段液面上方自發(fā)成核的Form A環(huán)，導(dǎo)致結(jié)晶出Form A，通過修改溶劑體系解決了這個(gè)問題。

結(jié)論：成功開發(fā)了控制結(jié)晶和溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)變的方法，解決了制藥工業(yè)中常見的多晶型形態(tài)和粒度控制問題。通過H.E.L AutoMate 高壓線性自動(dòng)平行合成平臺(tái)和FBRM確定了MSZW，并優(yōu)化了結(jié)晶協(xié)議，可以更合理地設(shè)計(jì)結(jié)晶過程。

結(jié)晶工藝：MSZW使用H.E.L AutoMATE 高壓線性自動(dòng)平行合成平臺(tái) 50ml反應(yīng)釜連接到FBRM進(jìn)行測定。加熱和冷卻循環(huán)的升降溫速率為0.1°C/min；利用1-23μm范圍評估濁點(diǎn)，23-100μm范圍評估幾種稀釋度下的溶解點(diǎn)（圖4）。拉曼光譜也同時(shí)使用記錄（圖5）。    

用H.E.L Simular 自動(dòng)反應(yīng)量熱儀和FBRM在2L的規(guī)模下驗(yàn)證了該工藝，提供了易于過濾的非靜電固體，其晶體尺寸分布（CSD）與50mL評估批相當(dāng)（圖8b）。

Hazard Evaluation Laboratories 

成立于1987年，總部設(shè)在倫敦，在中國、美國、德國、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿(mào)（北京）有限公司于 2020年在北京設(shè)立。H.E.L最初是一家過程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評估的專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，對研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)承接工藝過程研發(fā)項(xiàng)目；同時(shí)提供安全咨詢，包括事故調(diào)查、HAZOP研究、安全設(shè)施的設(shè)計(jì)及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的過程工藝及安全專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，同時(shí)已經(jīng)發(fā)展成為一家致力于為客戶提供專業(yè)的過程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評估設(shè)備的國際集團(tuán)企業(yè)。

關(guān)于綠綿科技

　　2001年成立的北京綠綿科技有限公司(簡稱：綠綿科技)以體現(xiàn)客戶服務(wù)價(jià)值為宗旨，以專業(yè)精神和技能為廣大實(shí)驗(yàn)室分析工作者提供樣品前處理、樣品制備及分析、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)精確分析和管理的全面解決方案，致力于協(xié)助客戶提高分析檢測的效率和水平。

　　主要代理產(chǎn)品：GC/MS/MS,LC/MS/MS新機(jī)租賃業(yè)務(wù)/LUMTECH循環(huán)制備液相/靜音型雙頻超聲清洗/Knauer研發(fā)，中試和生產(chǎn)脂質(zhì)納米顆粒（LNP)碰撞噴射混合器系統(tǒng)/冰點(diǎn)滲透壓儀、液相/超高壓液相色譜儀、在線SPE液相色譜儀/法國F-DGSi氮?dú)猓呒儦錃鈿怏w發(fā)生器，液氮發(fā)生器/Cytiva生命科學(xué)設(shè)備/LabOS實(shí)驗(yàn)室運(yùn)營系統(tǒng)/MassWorks準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)測定及分子式識(shí)別系統(tǒng)/MsMetrix氣質(zhì)香精香料分析軟件/Sin-QuEChERS農(nóng)殘凈化柱/制藥企業(yè)質(zhì)量回顧性報(bào)告系統(tǒng)（QRS)/英國赫伊爾生物反應(yīng)器，電池絕熱量熱、催化劑合成。

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