H.E.L 有機金屬化合物合成及低溫反應量熱 —Simular 自動反應量熱儀

有機金屬化學物是指含有金屬-碳鍵的化合物，其中金屬可以是堿金屬、堿土金屬、過渡金屬等。這類化合物在有機合成中具有廣泛的應用，作為強堿、強親核試劑、還原劑等，能夠參與多種有機反應，如偶聯(lián)反應、加成反應、環(huán)化反應等。許多有機金屬化合物具有較高的反應活性和較低的穩(wěn)定性，在儲存和使用過程中容易發(fā)生分解或與其他物質發(fā)生反應。例如，有機鋰試劑在空氣中容易發(fā)生氧化反應，導致失活和分解。因此，需要采取特殊的儲存和使用方法，如在惰性氣體保護下儲存、使用前現(xiàn)配現(xiàn)用等，以提高有機金屬化合物的穩(wěn)定性。

因此，有機金屬化合物的合成通常需要在低溫條件下進行，以避免副反應的發(fā)生和提高目標產物的選擇性。然而，低溫條件下的反應速率較慢，需要精確控制溫度，以確保反應的順利進行和目標產物的生成。例如，在合成某些有機鋰試劑時，需要在-78℃的低溫下進行反應，溫度過高可能導致鋰試劑的分解或與溶劑發(fā)生副反應。

有機金屬化合物的合成過程中可能會產生大量的熱量或氣體，導致反應失控或爆炸等安全事故。例如，在合成某些有機鎂試劑時，反應可能會產生氫氣，如果反應條件不當或設備密封不良，可能會引發(fā)爆炸事故。因此，在合成過程中需要采取嚴格的安全措施，如使用防爆設備、控制反應速率和溫度等，以確保反應的安全性。

因此研究有機金屬化合物合成過程中熱效應對理解反應機理、優(yōu)化反應條件和提高生產安全性具有重要意義。

案例：一種穩(wěn)定合成鹵化鋰芳香族化合物的實用方法

Rawalpally, T., Ji, Y., Shankar, A., Edwards, W., Allen, J., Jiang, Y., Cleary, T. P., & Pierce, M. E. (2008). A practical method for stabilizing lithiated halogenated aromatic compounds. Organic Process Research & Development, 12, 1293–1298. 

背景: 6-甲氧基-2,3-二氟苯甲醛（2）是制備[4-氨基-2-(1-甲磺酰基哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮（1）的重要中間體，而化合物1是一種強效且選擇性的CDK4抑制劑。 在進行3,4-二氟茴香醚（5）的金屬化/酰化反應時，觀察到放熱分解現(xiàn)象，導致顯著的熱危險。在-47℃以上的溫度下，鋰化陰離子（6）會發(fā)生放熱分解，表現(xiàn)出120℃/min的絕熱溫升速率。本文目的是開發(fā)一種實用的方法來穩(wěn)定鋰化鹵代芳香化合物，以解決其在金屬化/酰化過程中由于放熱分解導致的顯著熱危險問題。

研究方法：使用H.E.L Simular自動反應量熱儀進行實驗，配備雙層夾套、0.8 L玻璃反應器，反應器可承受高達6 bar的操作壓力。內夾套含有傳熱液體，外夾套抽真空以保溫。

實驗結果：熱危險性：在-30℃時，反應批料溫度無法控制，溫度以加速的速率上升，峰值達到50℃，伴隨著反應混合物顏色變暗。最大自加熱速率（dT/dt）為120℃/min，最大偏離設定點為70℃。

穩(wěn)定性改善：使用無水MgCl₂作為添加劑可以穩(wěn)定活性物種，降低其分解速率。熱化學實驗表明，MgCl₂與鋰化物種（6）形成弱相互作用，而不是完全的鋰-鎂交換。

放大實驗：在多公斤規(guī)模上成功進行了MgCl₂作為添加劑的過程試點。

結論：熱危險性識別：在低溫正鋰化鹵代芳香化合物時，由于形成高度不穩(wěn)定和能量豐富的苯炔中間體（7），存在顯著的熱危險。

在失去冷卻或n-丁基鋰過量添加的情況下，苯炔的形成和分解速率可能導致熱失控。

MgCl₂的作用：MgCl₂通過與鋰化物種形成弱相互作用，降低了分解速率和熱危險性，而不是通過完全的鋰-鎂交換。在MgCl₂存在的情況下，即使加熱至40℃，也不會導致熱失控反應。

使用MgCl₂還可以提高產品質量，得到白色的產品，而不是淺黃色至黃色的產品，這歸因于中間體（6）的穩(wěn)定化減少了副反應。

合成量熱實驗：實驗實H.E.L Simular自動反應量熱儀：配備雙層夾套、0.8 L玻璃反應器，反應器可承受高達6 bar的操作壓力。內夾套含有傳熱液體，外夾套抽真空以保溫。

實驗步驟：

• 在-78℃下，將3,4-二氟茴香醚（5）與1.3當量的n-BuLi（2.5 M己烷溶液）反應生成鋰化陰離子（6），然后緩慢加入無水DMF，將混合物加熱至0℃。

• 使用量熱儀在功率補償模式下進行實驗，通過插入反應批料中的線圈加熱器來補償夾套帶走的熱量，以維持反應批料的設定溫度。

• 穩(wěn)定性測試：在-55℃下進行2小時的對照實驗，表明在稀薄反應濃度下，陰離子（6）在-55℃以下的溫度是穩(wěn)定的。

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