H.E.L 藥物結(jié)晶工藝研究—PolyBLOCK 平行反應(yīng)儀

藥物結(jié)晶工藝研究是制藥工程和化學(xué)工程中的一個(gè)重要領(lǐng)域，它涉及藥物活性成分（API）從溶液中結(jié)晶的過(guò)程，以及如何通過(guò)控制結(jié)晶條件來(lái)優(yōu)化藥物的物理化學(xué)性質(zhì)。結(jié)晶過(guò)程涉及內(nèi)容有：

溶解度與過(guò)飽和度：藥物在溶劑中的溶解度是結(jié)晶過(guò)程的基礎(chǔ)。過(guò)飽和度（即溶液中溶質(zhì)濃度超過(guò)飽和濃度的部分）是結(jié)晶的驅(qū)動(dòng)力。

成核與生長(zhǎng)：結(jié)晶過(guò)程包括成核（形成初始晶核）和晶體生長(zhǎng)（晶核逐漸長(zhǎng)大）兩個(gè)階段。

異質(zhì)成核與均質(zhì)成核：成核可以在溶液中自發(fā)發(fā)生（均質(zhì)成核），也可以在異質(zhì)表面上發(fā)生（異質(zhì)成核），后者通常需要較低的能量障礙。藥物結(jié)晶工藝研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)和理論模型相結(jié)合的方法，深入理解藥物結(jié)晶過(guò)程中的成核、生長(zhǎng)、溶解和聚集現(xiàn)象。這些研究不僅有助于提高藥物的質(zhì)量和生產(chǎn)效率，還在藥物開(kāi)發(fā)和工藝放大中發(fā)揮重要作用。

案例：工藝參數(shù)對(duì)活性藥物成分在輔料上非均相成核的影響

Arribas Bueno, R., Crowley, C. M., Hodnett, B. K., Hudson, S. P., & Davern, P. J. (2017). The influence of process parameters on the heterogeneous nucleation of active pharmaceutical ingredients onto excipients. Org. Process Res. Dev. Just Accepted Manuscript. 

背景:藥物活性成分（API）的物理性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度）對(duì)其療效至關(guān)重要。結(jié)晶工程可以設(shè)計(jì)具有特定物理性質(zhì)的藥物固體。異質(zhì)成核是指在異質(zhì)表面上發(fā)生的成核過(guò)程，與均質(zhì)成核相比，異質(zhì)成核可以顯著降低成核的能量障礙。研究藥物活性成分（API）在異質(zhì)成核過(guò)程中的結(jié)晶行為，特別是對(duì)乙酰氨基酚（Acetaminophen，簡(jiǎn)稱AAP）在甲醇溶液中結(jié)晶時(shí)，受乳糖（α/β-Lactose，簡(jiǎn)稱α/β-Lac）作為異質(zhì)表面的影響。 

研究方法：研究旨在通過(guò)控制結(jié)晶過(guò)程中的工藝參數(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)晶速率、晶體尺寸和結(jié)晶平衡的調(diào)控。

測(cè)量AAP和α/β-Lac在甲醇中的溶解度；通過(guò)冷卻結(jié)晶實(shí)驗(yàn)確定AAP在甲醇中的介穩(wěn)區(qū)寬度；在不同過(guò)飽和度下，測(cè)量AAP在甲醇中自發(fā)成核的誘導(dǎo)時(shí)間；在α/β-Lac存在的情況下，研究AAP從甲醇溶液中的結(jié)晶行為，調(diào)整以下參數(shù)：

接觸時(shí)間：API溶液與輔料的接觸時(shí)間。

過(guò)飽和度：通過(guò)控制結(jié)晶溫度（Tcry）實(shí)現(xiàn)不同的過(guò)飽和度。

負(fù)載比：通過(guò)調(diào)整α/β-Lac的用量，控制最大可達(dá)到的API負(fù)載（% w/w）

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：溶解度與介穩(wěn)區(qū)寬度：

• AAP在甲醇中的溶解度與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致，而α/β-Lac的溶解度極低。

• AAP在甲醇中的亞穩(wěn)區(qū)寬度（MSZW）約為19°C，對(duì)應(yīng)的最大過(guò)飽和度1.56。

成核誘導(dǎo)時(shí)間：

• 在沒(méi)有α/β-Lac的情況下，AAP在過(guò)飽和度為1.25時(shí)，2小時(shí)內(nèi)未觀察到成核。

• 隨著過(guò)飽和度的增加，成核誘導(dǎo)時(shí)間顯著縮短（例如，在過(guò)飽和度為1.56時(shí)，誘導(dǎo)時(shí)間為7分鐘）。
  

異質(zhì)成核對(duì)結(jié)晶的影響：

• 接觸時(shí)間：在α/β-Lac存在的情況下，30分鐘內(nèi)即可觀察到AAP的成核，2小時(shí)內(nèi)達(dá)到約80%的去飽和度。

• 過(guò)飽和度：在不同過(guò)飽和度下，去飽和度在1.4-1.5的過(guò)飽和度范圍內(nèi)達(dá)到最大值（約89%）。過(guò)飽和度進(jìn)一步增加時(shí)，去飽和度反而下降，可能是由于較高的過(guò)飽和度需要更多的α/β-Lac，導(dǎo)致混合效果變差。

• 負(fù)載比：通過(guò)調(diào)整α/β-Lac的用量，可以控制最大可達(dá)到的API負(fù)載。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)最大可達(dá)到的API負(fù)載在23%-68% w/w之間時(shí)，去飽和度最高（約87%-95%），且晶體尺寸較為一致（約5-15微米）。

結(jié)論：

• 異質(zhì)成核的優(yōu)勢(shì)：α/β-Lac作為異質(zhì)表面，顯著促進(jìn)了AAP的成核過(guò)程，能夠在較短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)較高的去飽和度。

• 工藝參數(shù)的調(diào)控：通過(guò)調(diào)整接觸時(shí)間、過(guò)飽和度和負(fù)載比，可以有效控制結(jié)晶過(guò)程中的晶體尺寸和去飽和度。

• 實(shí)際應(yīng)用：這種調(diào)控方法在工業(yè)生產(chǎn)中具有潛在應(yīng)用價(jià)值，可能減少后續(xù)加工步驟（如研磨）的需求，提高生產(chǎn)效率。

結(jié)晶實(shí)驗(yàn)：HEL PolyBLOCK 平行反應(yīng)儀系統(tǒng)：用于亞穩(wěn)區(qū)寬度（MSZW）實(shí)驗(yàn)和結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。

MSZW：

• 準(zhǔn)備飽和溶液：根據(jù)溶解度數(shù)據(jù)，將200 mL甲醇和適量的AAP加入HEL PolyBLOCK的結(jié)晶器中，加熱至飽和溫度（Tsat）以上10°C，保持1小時(shí)以確保完全溶解。

• 冷卻循環(huán)：進(jìn)行三次加熱/冷卻循環(huán)，每次循環(huán)在不同飽和溫度（20°C、25°C、30°C）下進(jìn)行。

• 監(jiān)測(cè)結(jié)晶和溶解：使用內(nèi)部反應(yīng)器溫度探頭和濁度探頭監(jiān)測(cè)結(jié)晶和溶解過(guò)程。

• 記錄數(shù)據(jù)：記錄每次實(shí)驗(yàn)的亞穩(wěn)區(qū)寬度（MSZW）。

成核誘導(dǎo)時(shí)間實(shí)驗(yàn)：

• 準(zhǔn)備飽和溶液：將AAP在25°C下飽和的甲醇溶液置于30°C的水浴中，攪拌400 rpm，平衡≥12小時(shí)。

• 取樣：將20 mL飽和溶液轉(zhuǎn)移至25 mL樣品瓶中，密封后在30°C下平衡≥12小時(shí)。

• 快速冷卻：將樣品瓶快速冷卻至目標(biāo)結(jié)晶溫度（Tcry），并保持恒溫。

• 記錄誘導(dǎo)時(shí)間：使用網(wǎng)絡(luò)攝像頭記錄每個(gè)樣品瓶中首次觀察到AAP結(jié)晶的時(shí)間。

異質(zhì)成核結(jié)晶實(shí)驗(yàn)：

1. 準(zhǔn)備飽和溶液：在25°C下準(zhǔn)備20 mL AAP在甲醇中的飽和溶液。

2. 添加輔料：將溶液平衡至Tcry + 5°C后，加入α/β-Lac。

3. 攪拌和保持：在Tcry下保持溶液，攪拌速率為700 rpm，保持恒溫。

4. 記錄數(shù)據(jù)：記錄不同接觸時(shí)間（0 - 3小時(shí)）下的去飽和度（% desupersaturation）和晶體尺寸。

5. 調(diào)整參數(shù)：通過(guò)改變過(guò)飽和度（S）和最大可達(dá)到的AAP負(fù)載（% w/w），研究其對(duì)結(jié)晶行為的影響。    

Hazard Evaluation Laboratories 

成立于1987年，總部設(shè)在倫敦，在中國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿(mào)（北京）有限公司于 2020年在北京設(shè)立。H.E.L最初是一家過(guò)程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估的專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，對(duì)研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)承接工藝過(guò)程研發(fā)項(xiàng)目；同時(shí)提供安全咨詢，包括事故調(diào)查、HAZOP研究、安全設(shè)施的設(shè)計(jì)及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的過(guò)程工藝及安全專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，同時(shí)已經(jīng)發(fā)展成為一家致力于為客戶提供專業(yè)的過(guò)程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估設(shè)備的國(guó)際集團(tuán)企業(yè)。

關(guān)于綠綿科技

　　2001年成立的北京綠綿科技有限公司(簡(jiǎn)稱：綠綿科技)以體現(xiàn)客戶服務(wù)價(jià)值為宗旨，以專業(yè)精神和技能為廣大實(shí)驗(yàn)室分析工作者提供樣品前處理、樣品制備及分析、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)精確分析和管理的全面解決方案，致力于協(xié)助客戶提高分析檢測(cè)的效率和水平。

　　主要代理產(chǎn)品：GC/MS/MS,LC/MS/MS新機(jī)租賃業(yè)務(wù)/LUMTECH循環(huán)制備液相/靜音型雙頻超聲清洗/Knauer研發(fā)，中試和生產(chǎn)脂質(zhì)納米顆粒（LNP)碰撞噴射混合器系統(tǒng)/冰點(diǎn)滲透壓儀、液相/超高壓液相色譜儀、在線SPE液相色譜儀/法國(guó)F-DGSi氮?dú)猓呒儦錃鈿怏w發(fā)生器，液氮發(fā)生器/Cytiva生命科學(xué)設(shè)備/LabOS實(shí)驗(yàn)室運(yùn)營(yíng)系統(tǒng)/MassWorks準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)測(cè)定及分子式識(shí)別系統(tǒng)/MsMetrix氣質(zhì)香精香料分析軟件/Sin-QuEChERS農(nóng)殘凈化柱/制藥企業(yè)質(zhì)量回顧性報(bào)告系統(tǒng)（QRS)/英國(guó)赫伊爾生物反應(yīng)器，電池絕熱量熱、催化劑合成。

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