H.E.L 藥物結(jié)晶研究 4—PolyBLOCK 自動(dòng)平行合成儀

藥物晶型的研究是藥物研發(fā)和生產(chǎn)中的一個(gè)重要領(lǐng)域,，涉及到藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物利用度等多個(gè)方面,。對(duì)其研究具有重要作用：

物理化學(xué)性質(zhì)：不同晶型的藥物在溶解度,、溶出速率、穩(wěn)定性,、熔點(diǎn)等物理化學(xué)性質(zhì)上可能存在顯著差異,。例如，某些晶型可能具有更高的溶解度和更快的溶出速率,，從而提高藥物的生物利用度,。

穩(wěn)定性和有效期：穩(wěn)定晶型通常具有較長(zhǎng)的有效期和更好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，而亞穩(wěn)晶型可能在儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)變,，影響藥物的質(zhì)量和療效,。

生物利用度：晶型的溶解度和溶出速率直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和分布，從而影響生物利用度,。優(yōu)化晶型可以提高藥物的療效和減少劑量,。

制劑設(shè)計(jì)：了解藥物的晶型特性有助于設(shè)計(jì)更有效的制劑,，如緩釋制劑,、控釋制劑等，提高藥物的治療效果和患者依從性,。

藥物晶型研究在藥物研發(fā)和生產(chǎn)中具有重要意義,，通過(guò)不斷優(yōu)化晶型，可以提高藥物的療效,、穩(wěn)定性和患者依從性,，為藥物的臨床應(yīng)用提供更有力的支持。

案例：吡拉西坦piracetam固態(tài)多態(tài)轉(zhuǎn)化的研究

Maher, A., Seaton, C. C., Hudson, S., Croker, D. M., Rasmuson, ?. C., & Hodnett, B. K. (2012). Investigation of the solid-state polymorphic transformations of piracetam. Crystal Growth & Design, 12, 6223?6233. 

背景: 藥物固體可能會(huì)發(fā)生相變,，導(dǎo)致劑量形式性能不佳,。多晶型轉(zhuǎn)變是指在特定環(huán)境條件下，某一相變得不穩(wěn)定,。不同多晶型的相對(duì)穩(wěn)定性由各自的吉布斯自由能（G）決定,。多晶型轉(zhuǎn)變可以通過(guò)分子重排從亞穩(wěn)態(tài)晶體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)，而保持在固態(tài)中,。吡拉西坦（Piracetam）是一種認(rèn)知功能改善劑,，文獻(xiàn)中對(duì)其不同多晶型的命名存在混淆。本研究中使用的命名系統(tǒng)是將劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（CSD）中的α-晶格參數(shù)放在多晶型標(biāo)識(shí)之后,。例如,，F(xiàn)orm II被稱為FII(6.403)。已報(bào)道了五種吡拉西坦的多晶型,，但其中兩種（FIV和FV）僅在高壓（>0.5 GPa）條件下獲得,。本文的目的是研究吡拉西坦（Piracetam）的固態(tài)多晶型轉(zhuǎn)變,，特別是其不同多晶型（FII(6.403)、FIII(6.525)和FI(6.747)）之間的轉(zhuǎn)變機(jī)制和熱力學(xué)特性,。

研究方法：通過(guò)冷卻結(jié)晶從1,4-二氧六環(huán)和甲醇中分別獲得FII(6.403)和FIII(6.525),，并用于研究吡拉西坦的固態(tài)多晶型轉(zhuǎn)變。通過(guò)XRD,、固態(tài)核磁共振光譜（SS-NMR）,、掃描電子顯微鏡（SEM）和衰減全反射傅里葉變換紅外光譜（ATR-FTIR）確認(rèn)兩種多晶型的純度。采用差示掃描量熱法（DSC）,、高溫X射線衍射（HT-XRD）,、熱分析和熱臺(tái)光學(xué)顯微鏡進(jìn)行多晶型轉(zhuǎn)變分析。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：FII(6.403)和FIII(6.525)的轉(zhuǎn)變：FII(6.403)和FIII(6.525)在加熱時(shí)直接轉(zhuǎn)變?yōu)镕I(6.747),，F(xiàn)II(6.403)的轉(zhuǎn)變溫度略低于FIII(6.525),。DSC分析顯示，F(xiàn)II(6.403)的轉(zhuǎn)變起始溫度為103.8℃,，F(xiàn)III(6.525)為108.3℃,。

轉(zhuǎn)變過(guò)程中的物理變化：在轉(zhuǎn)變過(guò)程中，晶體出現(xiàn)物理裂紋,，光學(xué)性質(zhì)從透明變?yōu)椴煌该?。FIII(6.525)在109℃開(kāi)始出現(xiàn)陰影，這是FI(6.747)的成核點(diǎn),，隨后陰影擴(kuò)展至整個(gè)晶體,，導(dǎo)致晶體從透明變?yōu)椴煌该鳎⒊霈F(xiàn)主要裂紋,。

FII(6.403)和FIII(6.525)的轉(zhuǎn)變點(diǎn)和熔點(diǎn)：FII(6.403)和FIII(6.525)的熔點(diǎn)分別為139.0℃和138.3℃,。FII(6.403)在低于FIII(6.525)的溫度下轉(zhuǎn)變?yōu)镕I(6.747)，并且熔點(diǎn)略高于FIII(6.525),，確認(rèn)了它們的亞穩(wěn)態(tài)關(guān)系,。

FI(6.747)的轉(zhuǎn)變：FI(6.747)在冷卻時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)镕II(6.403)，而不是FIII(6.525),，表明系統(tǒng)遵循Ostwald的階段性規(guī)則,。

轉(zhuǎn)變溫度：FII(6.403)在低于FIII(6.525)的溫度下轉(zhuǎn)變?yōu)镕I(6.747)，這些轉(zhuǎn)變點(diǎn)的溫度比文獻(xiàn)中報(bào)道的數(shù)據(jù)更接近真實(shí)的熱力學(xué)轉(zhuǎn)變點(diǎn),。

物理變化：多晶型轉(zhuǎn)變導(dǎo)致晶體出現(xiàn)物理裂紋,，光學(xué)性質(zhì)從透明變?yōu)椴煌该鳌?/p>

FII(6.403)和FIII(6.525)的轉(zhuǎn)變點(diǎn)：FII(6.403)和FIII(6.525)的轉(zhuǎn)變點(diǎn)位于兩者轉(zhuǎn)變?yōu)镕I(6.747)的轉(zhuǎn)變點(diǎn)之上，且低于兩者的熔點(diǎn)（分別為139℃和138℃）,。從亞穩(wěn)態(tài)FII(6.403)到穩(wěn)態(tài)FIII(6.525)的轉(zhuǎn)變?cè)诠虘B(tài)中未觀察到,。

FI(6.747)的亞穩(wěn)態(tài)：FI(6.747)在100℃至低于38℃的溫度范圍內(nèi)作為亞穩(wěn)態(tài)多晶型存在，然后轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)態(tài)FII(6.403),。

分子水平分析：從FI(6.747)到FII(6.403)的轉(zhuǎn)變?cè)趧?dòng)力學(xué)上優(yōu)于到FIII(6.525)的轉(zhuǎn)變,。

藥物吡拉西坦合成實(shí)驗(yàn)：采用HEL PolyBLOCK自動(dòng)平行合成系統(tǒng)FII(6.403)的制備

• 溶解：將11克吡拉西坦溶解在200ml 1,4-二氧六環(huán)中,，溫度控制在98℃，攪拌速度為200 rpm,。

• 冷卻：將溶液以1℃/min的速率冷卻至20℃,。

• 收集：通過(guò)真空過(guò)濾收集FII(6.403)晶體，干燥后得到91%產(chǎn)率（10克）,。

FIII(6.525)的制備

• 溶解：將吡拉西坦溶解在甲醇中,，具體步驟參考Maher等人之前的工作。

• 收集：通過(guò)冷卻結(jié)晶從甲醇中分離出FIII(6.525),。

關(guān)于HEL：

H.E.L——Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年,，總部設(shè)在倫敦，在中國(guó),、美國(guó),、德國(guó)、意大利,、印度擁有分公司,。全資的赫伊爾商貿(mào)（北京）有限公司于 2020年在北京設(shè)立。

H.E.L最初是一家過(guò)程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估的專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu),，對(duì)研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)承接工藝過(guò)程研發(fā)項(xiàng)目,；同時(shí)提供安全咨詢，包括事故調(diào)查,、HAZOP研究,、安全設(shè)施的設(shè)計(jì)及制度管理等。目前,，H.E.L是全球首屈一指的過(guò)程工藝及安全專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，同時(shí)已經(jīng)發(fā)展成為一家致力于為客戶提供專業(yè)的過(guò)程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估設(shè)備的國(guó)際集團(tuán)企業(yè),。

關(guān)于綠綿科技

　　2001年成立的北京綠綿科技有限公司(簡(jiǎn)稱：綠綿科技)以體現(xiàn)客戶服務(wù)價(jià)值為宗旨,，以專業(yè)精神和技能為廣大實(shí)驗(yàn)室分析工作者提供樣品前處理、樣品制備及分析,、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)精確分析和管理的全面解決方案,，致力于協(xié)助客戶提高分析檢測(cè)的效率和水平。

　　主要代理產(chǎn)品：GC/MS/MS,LC/MS/MS新機(jī)租賃業(yè)務(wù)/LUMTECH循環(huán)制備液相/靜音型雙頻超聲清洗/Knauer研發(fā),，中試和生產(chǎn)脂質(zhì)納米顆粒（LNP)碰撞噴射混合器系統(tǒng)/冰點(diǎn)滲透壓儀,、液相/超高壓液相色譜儀、在線SPE液相色譜儀/法國(guó)F-DGSi氮?dú)?，超高純氫氣氣體發(fā)生器,，液氮發(fā)生器/Cytiva生命科學(xué)設(shè)備/LabOS實(shí)驗(yàn)室運(yùn)營(yíng)系統(tǒng)/MassWorks準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)測(cè)定及分子式識(shí)別系統(tǒng)/MsMetrix氣質(zhì)香精香料分析軟件/Sin-QuEChERS農(nóng)殘凈化柱/制藥企業(yè)質(zhì)量回顧性報(bào)告系統(tǒng)（QRS)/英國(guó)赫伊爾生物反應(yīng)器，電池絕熱量熱,、催化劑合成,。

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