應(yīng)用PAT工具探究流化床造粒后干燥條件對(duì)炔雌醇穩(wěn)定性的影響：提升藥物制劑質(zhì)量的關(guān)鍵

【對(duì)仿制藥開發(fā)的建議：

• 引入PAT工具：在仿制藥開發(fā)過程中,，應(yīng)積極引入PAT工具,，實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（如顆粒粒徑、水分含量等）的實(shí)時(shí)監(jiān)控,。這有助于確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和穩(wěn)定性,。 

• 優(yōu)化干燥條件：根據(jù)具體藥物的特性，優(yōu)化制粒過程中的干燥時(shí)間和進(jìn)風(fēng)溫度,，以減少熱沖擊對(duì)活性藥物成分（API）穩(wěn)定性的影響,。例如，對(duì)于對(duì)熱敏感的藥物,，可以選擇較低的進(jìn)風(fēng)溫度和較長(zhǎng)的干燥時(shí)間,。

• 嚴(yán)格控制顆粒水分：顆粒水分對(duì)藥物穩(wěn)定性有顯著影響,，因此在仿制藥開發(fā)中應(yīng)嚴(yán)格控制顆粒水分含量?？梢酝ㄟ^非接觸式近紅外光譜等在線監(jiān)測(cè)手段,，確保顆粒水分保持在最佳范圍內(nèi)。

• 推動(dòng)藥物智能制造：利用PAT工具和技術(shù),，推動(dòng)制藥過程的自動(dòng)化和智能化,。這不僅可以提高生產(chǎn)效率，還能確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性,，從而提升仿制藥的整體競(jìng)爭(zhēng)力,。】

口服避孕藥最常用的劑型是薄膜衣片和糖衣片。流化床制粒是生產(chǎn)這些劑型的重要工藝步驟,。在流化床制粒過程中,，雌激素炔雌醇（Ethinylestradiol, EE）會(huì)暴露于高溫和高濕度環(huán)境中，這兩者通常會(huì)加速活性藥物成分（API）的降解,。顆粒中的粒徑和水分含量是后續(xù)加工和藥物穩(wěn)定性的重要質(zhì)量屬性,。顆粒的粒徑對(duì)流速、混合均勻性以及片劑的壓碎強(qiáng)度,、平均質(zhì)量,、脆碎度和溶出度等特性有重要影響。此外,，顆粒的水分含量也會(huì)影響壓碎強(qiáng)度和崩解時(shí)間,，但過高的水分可能會(huì)對(duì)API的穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響。因此,，在制粒過程中控制關(guān)鍵特性如顆粒水分和粒徑,，尤其是在線監(jiān)測(cè)，是工藝開發(fā)的重要組成部分,，并符合相關(guān)指南的要求,。與離線測(cè)定顆粒水分含量相比，在線過程控制可以顯著加速制粒過程,，提高生產(chǎn)效率,。這一方法不僅有助于確保產(chǎn)品質(zhì)量，還能優(yōu)化生產(chǎn)流程,，滿足嚴(yán)格的監(jiān)管要求,。

本文介紹德國Jenapharm公司研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，該研究旨在探討流化床制粒后干燥條件對(duì)EE穩(wěn)定性的影響,。該團(tuán)隊(duì)調(diào)整了制粒工藝參數(shù)中的“干燥時(shí)間”和“進(jìn)氣溫度”,，以控制加工過程中的顆粒水分和熱沖擊，從而系統(tǒng)地評(píng)估這些因素對(duì)EE穩(wěn)定性的作用,。

實(shí)驗(yàn)分為兩個(gè)部分：第一部分通過改變干燥時(shí)間,，研究了不同干燥時(shí)間對(duì)EE穩(wěn)定性的影響,；第二部分則通過改變進(jìn)風(fēng)溫度，探討了不同進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)EE穩(wěn)定性的影響,。這種分階段的研究設(shè)計(jì)有助于更全面地理解各個(gè)工藝參數(shù)對(duì)藥物穩(wěn)定性的具體影響。

該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，在90°C進(jìn)風(fēng)溫度下干燥的顆粒粒徑最大,，而在50°C進(jìn)風(fēng)溫度下干燥的顆粒粒徑最小。這可能是由于不同進(jìn)風(fēng)溫度導(dǎo)致的干燥時(shí)間和熱沖擊差異所致,。具體來說,，在90°C進(jìn)風(fēng)溫度下，顆粒水分迅速下降,，而在50°C進(jìn)風(fēng)溫度下,，顆粒水分則緩慢減少。

在不同干燥時(shí)間條件下,，EE的降解產(chǎn)物在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后顯著增加,，尤其是在初始水分含量較高的顆粒中。這表明顆粒水分對(duì)EE的穩(wěn)定性有顯著影響,。此外,，在不同進(jìn)風(fēng)溫度條件下，EE的降解產(chǎn)物在加速條件下也顯著增加,，尤其是在90°C進(jìn)風(fēng)溫度下干燥的顆粒中,。這進(jìn)一步表明，進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)EE的穩(wěn)定性同樣具有顯著影響,。

該研究團(tuán)隊(duì)通過應(yīng)用過程分析技術(shù)（PAT）工具,，成功實(shí)現(xiàn)了流化床制粒過程中顆粒粒徑和水分含量的實(shí)時(shí)監(jiān)控。研究結(jié)果表明,，顆粒水分和制粒過程中的熱沖擊對(duì)炔雌醇（EE）的穩(wěn)定性有顯著影響,。通過優(yōu)化制粒過程中的干燥時(shí)間和進(jìn)風(fēng)溫度，可以有效提高EE的穩(wěn)定性,。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)穩(wěn)健的藥物制劑提供了重要的理論依據(jù),，同時(shí)也為制藥過程的自動(dòng)化和智能化提供了方向。未來的研究可以進(jìn)一步探索PAT工具在其他制藥過程中的應(yīng)用,，以提高藥品的質(zhì)量,。

參考資料：

Ro?teuscher-Carl, K.Influence of in line monitored fluid bed granulation process parameters on the stability of Ethinylestradiol. International Journal of Pharmaceutics 496, 751–758 (2015).

文章來自：QbD藥PAT公眾號(hào)

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