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前言

藥物合成中的氫化反應(yīng)是一種重要的化學(xué)過(guò)程，應(yīng)用非常廣泛，包括合成抗抑郁藥、抗生素、抗病毒藥物和抗癌藥物等。

膽汁酸是生理上重要的分子，在肝臟中產(chǎn)生，是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物。它們?cè)诒环置诘叫∧懝艿男∧懝苤埃c牛磺酸或甘氨酸結(jié)合，由膽鹽輸出泵分泌。從那里，它們通過(guò)不斷增長(zhǎng)的膽管網(wǎng)絡(luò)流入膽囊儲(chǔ)存。主要膽汁酸，膽酸（CA，1）和鵝去氧膽酸（CDCA，2），是肝臟的產(chǎn)物，而次級(jí)膽汁酸，膽紅素酸（3）和脫氧膽酸（4），源自于腸道中主要膽汁酸的細(xì)菌代謝（圖1）。結(jié)合型的主要膽汁酸是人類膽汁酸庫(kù)的主要成分。當(dāng)發(fā)現(xiàn)膽汁酸通過(guò)激活法尼酯X核受體（FXR）和Takeda G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5（TGR5）而作為激素時(shí)，引起了人們的興趣。

案例：12β-甲基-18-非膽汁酸的合成

背景: 文章討論了膽汁酸在代謝和神經(jīng)退行性疾病治療中的潛力，特別是它們作為法尼酯X受體（FXR）和Takeda G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5（TGR5）的配體的作用。FXR和TGR5是重要的代謝調(diào)節(jié)器，它們的激活可以影響脂質(zhì)和葡萄糖代謝，減少炎癥和纖維化。通過(guò)12β-甲基-18-非膽汁酸的合成，研究這些化合物可能作為尋找具有臨床應(yīng)用潛力的新膽汁酸類似物的探針。

研究方法：應(yīng)用了Nametkin型重排反應(yīng)來(lái)合成保護(hù)的膽酸衍生物，生成了四取代的Δ13,14和Δ13,17-不飽和12β-甲基-18-非甲膽汁酸中間體（24a和25a）。隨后通過(guò)催化氫化和去保護(hù)步驟，得到了12β-甲基-18-非甲-去氧膽酸（27a）及其17-表異構(gòu)體（28a）作為主要反應(yīng)產(chǎn)物。通過(guò)優(yōu)化合成序列，研究者實(shí)現(xiàn)了無(wú)需色譜純化的多克級(jí)膽汁酸制備路線。此外，文章還描述了第一個(gè)順式C-D環(huán)連接的膽汁酸和一個(gè)新的14(13→12)-abeo-膽汁酸。此外，還進(jìn)行了氘代實(shí)驗(yàn)，以提供關(guān)于正式反氫化產(chǎn)物12β-甲基-18-去甲-去氧膽酸（27a）形成機(jī)制的見(jiàn)解。

結(jié)論：通過(guò)Nametkin型重排反應(yīng)生成的Δ13,14-和Δ13,17-不飽和12β-甲基-18-去甲膽汁酸，經(jīng)過(guò)氫化反應(yīng)，產(chǎn)生了具有前所未有的結(jié)構(gòu)的一系列飽和膽汁酸。這些新化學(xué)實(shí)體構(gòu)成了適合進(jìn)一步衍生化的新的膽汁酸藥物發(fā)現(xiàn)庫(kù)。文章提供了對(duì)膽汁酸在治療代謝和神經(jīng)退行性疾病方面的潛力的深入理解，并為開發(fā)新的膽汁酸類藥物提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

產(chǎn)品應(yīng)用氫化反應(yīng)：將溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)3.4 L的不銹鋼反應(yīng)釜中，H.E.L Simular反應(yīng)量熱儀，以便對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行氣體進(jìn)樣和換氣。該容器配有直徑45mm的氣體攪拌槳，通過(guò)控制外部護(hù)套溫度以600rpm/min的速度攪拌，并保持在20℃。脫氣后，在惰性氣氛下，在木炭上添加10%鈀（5g）。在5bar下加入氫氣(g)之前，將溶液脫氣。16 h后，仔細(xì)脫氣，用氮?dú)獯祾撸⒃谀咎可咸砑?0%的鈀（7 g）。在5bar下加入氫氣(g)之前，將溶液脫氣。反應(yīng)混合物再攪拌48小時(shí)，然后用錫利特濾布過(guò)濾并濃縮。

來(lái)源Synthesis of 12β-Methyl-18-nor-bile Acids, Luxenburger A, Harris LD, Ure EM, Landaeta Aponte RA, Woolhouse AD, Cameron SA, Ling CD, Piltz RO, Lewis AR, Gainsford GJ, Weymouth-Wilson A, Furneaux RH.. ACS Omega. 2021;6(11):25019-25039. doi:10.1021/acsomega.1c04199 

H.E.L致力于工藝篩選優(yōu)化、反應(yīng)量熱和絕熱加速量熱

在反應(yīng)過(guò)程安全和反應(yīng)放大中的解決方案

過(guò)程安全與反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)｜電池絕熱量熱儀

化學(xué)合成與高壓催化｜生物反應(yīng)器系統(tǒng)

　　H.E.L——Hazard Evaluation Laboratories成立于1987年，總部設(shè)在倫敦，在中國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿(mào)（北京）有限公司于2020年在北京設(shè)立。

　　關(guān)于綠綿科技

　　2001年成立的北京綠綿科技有限公司(簡(jiǎn)稱：綠綿科技)以體現(xiàn)客戶服務(wù)價(jià)值為宗旨，以專業(yè)精神和技能為廣大實(shí)驗(yàn)室分析工作者提供樣品前處理、樣品制備及分析、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)精確分析和管理的全面解決方案，致力于協(xié)助客戶提高分析檢測(cè)的效率和水平。

　　主要代理產(chǎn)品：GC/MS/MS,LC/MS/MS新機(jī)租賃業(yè)務(wù)/LUMTECH循環(huán)制備液相/靜音型雙頻超聲清洗/Knauer研發(fā)，中試和生產(chǎn)脂質(zhì)納米顆粒（LNP)碰撞噴射混合器系統(tǒng)/冰點(diǎn)滲透壓儀、液相/超高壓液相色譜儀、在線SPE液相色譜儀/法國(guó)F-DGSi氮?dú)猓呒儦錃鈿怏w發(fā)生器，液氮發(fā)生器/Cytiva生命科學(xué)設(shè)備/LabOS實(shí)驗(yàn)室運(yùn)營(yíng)系統(tǒng)/MassWorks準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)測(cè)定及分子式識(shí)別系統(tǒng)/MsMetrix氣質(zhì)香精香料分析軟件/Sin-QuEChERS農(nóng)殘凈化柱/制藥企業(yè)質(zhì)量回顧性報(bào)告系統(tǒng)（QRS)/英國(guó)赫伊爾生物反應(yīng)器，電池絕熱量熱、催化劑合成。

文章來(lái)自HEL微信公眾號(hào)，編號(hào)HEL2025-YJ-01/01。